Ингаляции маннитола для детей с муковисцидозом: эффективность и безопасность

В статье описаны механизмы развития мукостаза и поражения легких при муковисцидозе. Рассматриваются виды муколитической терапии, значение ингаляционной терапии. Авторы представили собственную классификацию мукоактивных средств. Обсуждается принцип действия, преимущество и  эффективность мукоактивного препарата на  основе молекулы маннитола по результатам многоцентровых рандомизированных клинических исследований, в т. ч. проведенных у детей с муковисцидозом. Представлен собственный опыт применения маннитола на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» и проведенных 42 BIDA-тестов на его переносимость, из них 38 тестов пройдено удовлетворительно. Представлены различные клинические примеры, демонстрирующие неудачу в прохождении теста на переносимость ввиду нарастания признаков дыхательной недостаточности (появление одышки), пример повторного прохождения данного теста спустя 8 месяцев с удовлетворительными результатами, развитие кровохарканья у пациента, наблюдающегося в пульмонологическом отделении ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России. Описан случай применения данного препарата у подростка, при этом после введения к имеющейся базовой терапии ингаляций маннитола зафиксирована отчетливая положительная динамика показателей по флоуметрии: ОФВ – 74%Д (значительный прирост на 14%). Таким образом, авторы отметили, что маннитол эффективен у детей с муковисцидозом старше 6  лет, его применение характеризуется хорошей комплаентностью и  общей приверженностью к  терапии ввиду удобства использования: отсутствия необходимости в дополнительных технических средствах для проведения ингаляции в виде растворов вне дома и экономии общего свободного времени. Важное замечание, отмеченное авторами, заключается в том, что BIDA-тест следует проводить в состоянии полной клинико-лабораторной ремиссии для получения объективных результатов.

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. (ред.). Муковисцидоз. 2-е изд., переработанное и дополненное. М.: Медпрактика-М; 2021. 680 с. Режим доступа: http://www.medpractika.ru/books/new/?id=316.

2. Boucher R.C. Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease. J Int Med. 2007;261(1):5–16. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01744x.

3. O’Sullivan B.P., Flume P. The clinical approach to lung disease in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30(5):505–513. https://doi.org/10.1055/s-0029-1238909/.

4. Flume P.A., Robinson K.A., O’Sullivan B.P., Finder J.D., Vender R.L., WilleyCourand D.-B. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: airway clearance therapies. Respir Care. 2009;54(4):522–537. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19327189/.

5. Орлов А.В., Симонова О.И., Рославцева Е.А., Шадрин Д.И. М90 Муковисцидоз (клиническая картина, диагностика, лечение, реабилитация, диспансеризация). 2-е изд., дополненное и переработанное. СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова; 2014. 160 с. Режим доступа: http://ostrovaru.com/biblioteka/otdelnye-izdaniya/1192/.

6. Giordani B., Amato A., Majo F., Ferrari G., Quattrucci S., Minicucci L. Italian Cystic Fibrosis Registry. Report. 2011–2014. Registro italiano Fibrosi Cistica. Rapporto 2011–2014. Epidemiol Prev. 2018;42(1):1–32. https://doi.org/10.19191/EP18.1-S1.P001.001.

7. Villaverde-Hueso A., Sánchez-Díaz G., Molina-Cabrero F.J., Gallego E., Posada de la Paz M., Alonso-Ferreira V. Mortality Due to Cystic Fibrosis over a 36-Year Period in Spain: time Trends and Geographic Variations. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(1):119. https://doi.org/10.3390/ijerph16010119.

8. Keogh R.H., Szczesniak R., Taylor-Robinson D., Bilton D. Up-to-date and projected estimates of survival for people with cystic fibrosis using baseline characteristics: a longitudinal study using UK patient registry data. J Cyst Fibros. 2018;17(2):218–227. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.11.019.

9. Spoonhower K.A., Davis P.B. Epidemiology of cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2016;37(1):1–8. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2015.10.002.

10. Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Старинова М.А., Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Ашерова И.К. (ред.) Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2019 г. М.: Медпрактика-М; 2021. 68 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/registr/site_Registre_2019.pdf.

11. Flume P.A., O’Sullivan B.P., Robinson K.A., Goss C.H., Mogayzel P.J.Jr., Willey Courand D.B. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(10):957–569. https://doi.org/10.1164/rccm.200705-664OC.

12. Mogayzel P.J., Naureckas E.T., Robinson K.A., Mueller G., Hadjiliadis D., Hoag J.B. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):680–689. https://doi.org/10.1164/rccm.201207-1160OE.

13. Robinson M., Hemming A.L., Regnis J.A., Wong A.G., Bailey D.L., Bautovich G.J. Effect of increasing doses of hypertonic saline on mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis. Thorax. 1997;52(10):900–903. https://doi.org/10.1136/thx.52.10.900.

14. Reeves E.P., McCarthy C., McElvaney O.J., Vijayan M.S.N., White M.M., Dunlea D.M. et al. Inhaled hypertonic saline for cystic fibrosis: reviewing the potential evidence for modulation of neutrophil signalling and function. World J Crit Care Med. 2015;4(3):179–191. https://doi.org/10.5492/wjccm.v4.i3.179.

15. Ratjen F. Restoring airway surface liquid in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006;(354):291–293. https://doi.org/10.1056/NEJMe058293.

16. Lin A.H.A., Kendrick J.G., Wilcox P.G., Quon B.S. Patient knowledge and pulmonary medication adherence in adult patients with cystic fibrosis. Patient Prefer Adherence. 2017;(11):691–698. https://doi.org/10.2147/PPA.S129088.

17. Sawicki G.S., Sellers D.E., Robinson W.M. High treatment burden in adults with cystic fibrosis: challenges to disease self-management. J Cyst Fibros. 2009;8(2):91–96. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2008.09.007.

18. Blau H., Mussaffi H., Mei Zahav M., Prais D., Livne M., Czitron B.M. Microbial contamination of nebulizers in the home treatment of cystic fibrosis. Child Care Health Dev. 2007;33(4):491–495. https://doi.org/10.1111/j.1365-2214.2006.00669.x.

19. Riquena B., De Freitas L., Monte V., Lopes A.J., Vicente L., Ferreira Da SilvaFilho R. et al. Microbiological contamination of nebulizers used by cystic fibrosis patients: an underestimated problem. J Bras Pneumol. 2019;45(03):e20170351. https://doi.org/10.1590/1806-3713/e20170351.

20. Robinson M., Daviskas E., Eberl S., Baker J., Chan H.K., Anderson S.D. The effect of inhaled mannitol on bronchial mucus clearance in cystic fibrosis patients: a pilot study. Eur Respir J. 1999;(14):678–685. https://doi.org/10.1034/j.1399-3003.1999.14c30.x.

21. Daviskas E., Anderson S.D., Jaques A., Charlton B. Inhaled mannitol improves the hydration and surface properties of sputum in patients with cystic fibrosis. Chest. 2010;137(4):861–868. https://doi.org/10.1378/chest.09-2017.

22. Bilton D., Robinson P., Cooper P., Gallagher C.G., Kolbe J., Fox H. Inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an efficacy and safety study. Eur Respir J. 2011;(38):1071–1080. https://doi.org/10.1183/09031936.00187510.

23. Aitken M.L., Bellon G., De Boeck K., Flume P.A., Fox H.G., Geller D.E. et al. Long-term inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an international randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(6):645–652. https://doi.org/10.1164/rccm.201109-1666OC.

24. Hurt K., Bilton D. Inhaled mannitol for the treatment of cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2012;6(1):19–26. https://doi.org/10.1586/ers.11.87.

25. Горинова Ю.В., Красовский С.А., Симонова О.И., Амелина Е.Л. Ингаляционный маннитол – новый муколитический препарат для лечения муковисцидоза. Пульмонология. 2016;26(6):760–765. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-6-760-765.

26. Zemanick E.T., Harris J.K., Conway S., Konstan M.W., Marshall B., Quittner A.L. et al. Measuring and improving respiratory outcomes in cystic fibrosis lung disease: opportunities and challenges to therapy. J Cyst Fibrosis. 2010;9(1):1–16. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2009.09.003.

27. Flume P.A., O’Sullivan B.P., Robinson K.A., Goss C.H., Mogayzel Jr. P.J., Willey-Courand D.B. et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(10):957–969. https://doi.org/10.1164/rccm.200705-664OC.

28. Daviskas E., Anderson S.D., Brannan J.D., Chan H.K., Eberl S., Bautovich G. Inhalation of drypowder mannitol increases mucociliary clearance. Eur Respir J. 1997;(10):2449–2454. https://doi.org/10.1183/09031936.97.10112449.

29. Anderson S.D., Brannan J., Spring J., Spalding N., Rodwell L.T., Chan K. et al. A new method for bronchial-provocation testing in asthmatic subjects using a dry powder of mannitol. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(3):758–765. https://doi.org/10.1164/ajrccm.156.3.9701113.

30. Brannan J.D., Anderson S.D., Perry C.P., Freed-Martens R., Lassig A.R., Charlton B. The safety and efficacy of inhaled dry powder mannitol as a bronchial provocation test for airway hyperresponsiveness: a phase 3 comparison study with hypertonic (4.5%) saline. Respir Res. 2005;6(1):144. https://doi.org/10.1186/1465-9921-6-144.

31. Jaques A.J., Daviskas E., Turton J.A., McKay K., Cooper P., Stirling R.G. et al. Inhaled mannitol improves lung function in cystic fibrosis. Chest. 2008;133(6):1388–1396. https://doi.org/10.1378/chest.07-2294.

32. Teper A., Jaques A., Charlton B. Inhaled mannitol in patients with cystic fibrosis: a randomised open-label dose response trial. J Cyst Fibros. 2011;10(1):1–8. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2010.08.020.

33. Bilton D., Bellon G., Charlton B. et al. Pooled analysis of two large randomized phase III inhaled mannitol studies in cystic fibrosis. J Cystic Fibros. 2013;12(4):367–376. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2012.11.002.

34. De Boeck K., Haarman E., Hull J., Lands L.C., Moeller A., Munck A. et al. Inhaled dry powder mannitol in children with cystic fibrosis: A randomised efficacy and safety trial. J Cystic Fibros. 2017;16(3):380–387. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.02.003.

35. Шерман В.Д., Воронкова А.Ю., Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Черняк А.В. Опыт применения препарата маннитол (Бронхитол-Фармаксис) у пациентов детского возраста с муковисцидозом в Московском регионе. Пульмонология. 2019;29(4):436–442. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-4-436-442.

36. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Зайцева О.В., Дегтярева М.В., Ильенкова Н.А., Калюжин О.В. и др. Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике. Педиатрия. Consilium Medicum. 2017;(4):40–45. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/spornye-inereshennye-voprosy-v-terapii-kashlya-u-detey-v-ambulatornoy-praktike.

37. Tural D.A., Yalçın E., Emiralioglu N., Ozsezen B., Sunman B., Buyuksahin H.N. et al. Comparison of inhaled mannitol/dornase alfa combination and daily dornase alfa alone in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2022;(57):142–151. https://doi.org/10.1002/ppul.25740.