Влияние экзогенных и эндогенных факторов на функцию легких у детей и подростков с муковисцидозом с генетическим вариантом F508DEL в гомозиготном состоянии

Введение. При муковисцидозе (МВ) густой секрет с патогенной микрофлорой в дыхательных путях и другие факторы приводят к снижению функции легких, повторным госпитализациям и снижению качества жизни пациентов.

Цель. Оценить влияние эндогенных и экзогенных факторов на функцию легких у детей и подростков с МВ с вариантом F508del в гомозиготном состоянии.

Материалы и  методы. Проанализированы показатели спирометрии 379  пациентов с  вариантом F508del в  гомозиготном состоянии в возрасте 6–18 лет по данным Национального регистра больных МВ 2019 г.

Результаты. У детей с МВ в возрасте 6–10 лет показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ были достоверно выше, чем у детей 11–14 и 15–18 лет. Негативное влияние на функцию легких оказывало инфицирование P. aeruginosa и Achromobacter spp. Была выявлена слабая корреляционная связь между нутритивным статусом и  респираторной функцией  (для ОФВ1   – r  = 0,229, p < 0,001; для ФЖЕЛ – r = 0,206, p <0,001). В Южном, Уральском и Северо-Кавказском федеральных округах Российской Федерации показатели ФВД у пациентов были достоверно ниже, чем в Центральном федеральном округе.

Выводы. Для группы пациентов, носителей генотипа F508del в гомозиготном состоянии, были выявлены факторы, негативно влияющие на ФВД: подростковый возраст, низкий нутритивный статус, инфекции дыхательных путей P. aeruginosa, Achromobacter spp., Burkholderia cepacia complex, цирроз печени с портальной гипертензией и особенности организационной помощи пациентам. Некоторые факторы являются корригируемыми при организации профилактических мероприятий, что может оказать положительное влияние на снижение темпов поражения бронхолегочной системы. Необходим регулярный контроль и своевременная коррекция нутритивного статуса, мониторинг инфекций дыхательных путей, их профилактика и  своевременное проведение курсов эрадикационной терапии. Особого внимания требуют пациенты в подростковом возрасте.

1. Stern M., Bertrand D.P., Bignamini E., Viviani L., Elborn J.S., Castellani C. et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Quality Management in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2014;(1 Suppl.):S43–S59. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2014.03.011.

2. Castellani C., Duff A.J.A., Bell S.C., Heijerman H.G.M., Munck A., Ratjen F. et al . ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018;17(2):153–178. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2018.02.006.

3. Красовский С.А., Черняк А.В., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Амелина Е.Л., Ашерова И.К. и др. Муковисцидоз в России: создание Национального регистра. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2014;(4):44–55. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/archive?show=336&section=4020&returnurl=%2Fauthors%2Fshow3789%2FAmelina_E.L..html.

4. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. (ред.). Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.; 2016. 205 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf.

5. Кондратьева Е.И., Амелина Е.Л., Чернуха М.Ю., Шерман В.Д., Красовский С.А., Каширская Н.Ю. и др. Обзор клинических рекомендаций «Кистозный фиброз (муковисцидоз)» (2020). Пульмонология. 2021;(2):135–146. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-135-146.

6. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Куцев С.И., Авдеев С.Н., Полевиченко Е.В., Белевский А.С. и др. Современные подходы к ведению детей с муковисцидозом. Педиатрическая фармакология. 2022;(2):153–195. https://doi.org/10.15690/pf.v19i2.2417.

7. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. (ред.). Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». М.; 2019. 349 с. Режим доступа: https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/2019/konsensus-2019-bez-rentgenogramm.pdf?ysclid=l8u5qxyx3k442774097.

8. Rosenfeld M., Allen J., Arets B.H., Aurora P., Beydon N., Calogero C. et al. American Thoracic Society Assembly on Pediatrics Working Group on Infant and Preschool Lung Function Testing. An official American Thoracic Society workshop report: optimal lung function tests for monitoring cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, and recurrent wheezing in children less than 6 years of age. Ann Am Thorac Soc. 2013;10(2):S1–S11. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201301-017ST.

9. Фурман Е.Г., Кондратьева Е.И., Черняк А.В., Шадрина В.В. Возрастные особенности оценки функции внешнего дыхания у детей c муковисцидозом моложе 6 лет. Пульмонология. 2019;(6):739–744. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-6-739-744.

10. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Чикина С.Ю., Черняк А.В., Калманова Е.Н. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии. Пульмонология. 2014;(6):11–24. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-6-11-24.

11. Seery D., Hill L. Spirometry in Cystic Fibrosis. In: Lewis D. (ed.). Cystic Fibrosis in Primary Care. Springer Cham; 2020. https://doi.org/10.1007/978-3-030-25909-9.

12. Leung G.J., Cho T.J., Kovesi T., Hamid J.S., Radhakrishnan D. Variation in lung function and nutritional decline in cystic fibrosis by genotype: An analysis of the Canadian cystic fibrosis registry. J Cyst Fibros. 2020;19(2):255–261. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2019.06.007.

13. Шадрина В.В., Воронкова А.Ю., Старинова М.А., Симонова О.И., Сергиенко Д.Ф., Семыкин С.Ю. и др. Влияние возраста и генотипа на функцию легких у детей с муковисцидозом. Пульмонология. 2021;(2):159–166. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-159-166.

14. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A. et al. ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26(2):319–338. https://doi.org/10.1183/09031936.05.00034805.

15. Lee T.W.R., Brownlee K.G., Conway S.P., Denton M., Littlewood J.M. Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2003;2(1):29–34. https://doi.org/10.1016/S1569-1993(02)00141-8.

16. Куцев С.И., Кондратьева Е.И. 30 лет научно-клиническому отделу муковисцидоза Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова». Пульмонология. 2020;(3):367–374. Режим доступа: https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/view/1317.

17. Harun S.N., Wainwright C., Klein K., Hennig S. A systematic review of studies examining the rate of lung function decline in patients with cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2016;20:55–66. https://doi.org/10.1016/j.prrv.2016.03.002.

18. Schiff S., Starks M., Linnemann R.W. Improving lung function in adolescents with CF by tracking annual rate of lung function decline. BMJ Open Qual. 2021;10(3):e001199. https://doi.org/10.1136/bmjoq-2020-001199.

19. Cogen J., Emerson J., Sanders D.B., Ren C., Schechter M.S., Gibson R.L. et al. Risk factors for lung function decline in a large cohort of young cystic fibrosis patients. Pediatr Pulmonol. 2015;50(8):763–770. https://doi.org:10.1002/ppul.23217.

20. Caley L., Smith L., White H., Peckham D.G. Average rate of lung function decline in adults with cystic fibrosis in the United Kingdom: Data from the UK CF registry. J Cyst Fibros. 2021;20(1):86–90. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2020.04.008.

21. Sanders D.B., Li Z., Laxova A., Rock M.J., Levy H., Collins J. et al. Risk factors for the progression of cystic fibrosis lung disease throughout childhood. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(1):63–72. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201309-303OC.

22. Lam G.Y., Goodwin J., Wilcox P.G., Quon B.S. Sex disparities in cystic fibrosis: review on the effect of female sex hormones on lung pathophysiology and outcomes. ERJ Open Res. 2021;7(1):00475–2020. https://doi.org/10.1183/23120541.00475-2020.

23. Tridello G., Castellani C., Meneghelli I., Tamanini A., Assael B.M. Early diagnosis from newborn screening maximises survival in severe cystic fibrosis. ERJ Open Res. 2018;4(2):00109–2017. https://doi.org/10.1183/23120541.00109-2017.

24. Davies G. Does newborn screening improve early lung function in cystic fibrosis? 2020. 20 р. Available at: https://Davies_PRR_CFNBSLungfunctionGDavies_RPSupload.pdf (ucl.ac.uk).

25. Aaron S.D., Stephenson A.L., Cameron D.W., Whitmore G.A. A statistical model to predict one-year risk of death in patients with cystic fibrosis. J Clin Epidemiol. 2015;68(11):1336–1345. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2014.12.010.

26. Kerem E., Viviani L., Zolin A., MacNeill S., Hatziagorou E., Ellemunter H. et al. ECFS Patient Registry Steering Group Affiliations. Factors associated with FEV1 decline in cystic fibrosis: analysis of the ECFS patient registry. Eur Respir J. 2014;43(1):125–133. https://doi.org/10.1183/09031936.00166412.

27. Zemanick E.T., Hoffman L.R. Cystic Fibrosis: Microbiology and Host Response. Pediatr Clin North Am. 2016;63(4):617–636. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2016.04.003.

28. Hansen C.R., Pressler T., Nielsen K.G., Jensen P.Ø., Bjarnsholt T., Høiby N. Inflammation in Achromobacter xylosoxidans infected cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2010;9(1):51–58. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2009.10.005.

29. Lambiase A., Catania M.R., Del Pezzo M., Rossano F., Terlizzi V., Sepe A. Achromobacter xylosoxidans respiratory tract infection in cystic fibrosis patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30(8):973–980. https://doi.org/10.1007/s10096-011-1182-5.

30. Firmida M.C., Pereira R.H.V., Silva E.A.S.R., Marques E.A., Lopes A.J. Clinical impact of Achromobacter xylosoxidans colonization/infection in patients with cystic fibrosis. Braz J Med Biol Res. 2016;49(4):e5097. https://doi.org/10.1590/1414-431X20155097.

31. Firmida M.C., Marques E.A., Leão R.S., Pereira R.H., Rodrigues E.R., Albano R.M. et al. Achromobacter xylosoxidans infection in cystic fibrosis siblings with different outcomes: Case reports. Respir Мed Сase Rep. 2017;20:98–103. https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2017.01.005.

32. Garcia B.A., Carden J.L., Goodwin D.L., Smith T.A., Gaggar A., Leon K. et al. Implementation of a successful eradication protocol for Burkholderia Cepacia complex in cystic fibrosis patients. BMC Pulm Med. 2018;18(1):35. https://doi.org/10.1186/s12890-018-0594-8.

33. Nagy R., Gede N., Ocskay K., Dobai B.M., Abada A., Vereczkei Z. et al. A. Association of Body Mass Index With Clinical Outcomes in Patients With Cystic Fibrosis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e220740. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.0740.

34. Coverstone A.M., Ferkol T.W. Early Diagnosis and Intervention in Cystic Fibrosis: Imagining the Unimaginable. Front Pediatr. 2021;8:608821. https://doi.org/10.3389/fped.2020.608821.

35. Corbett K., Kelleher S., Rowland M., Daly L., Drumm B., Canny G. et al. Cystic fibrosis-associated liver disease: a population-based study. J Pediatr. 2004;145(3):327–332. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.05.051.

36. Rowland M., Gallagher C.G., O’Laoide R., Canny G., Broderick A., Hayes R. et al. Outcome in cystic fibrosis liver disease. Am J Gastroenterol. 2011;106(1):104–109. https://doi.org/10.1038/ajg.2010.316.

37. Tabernero da V.S, González L.Y., Lama M.R., Martínez Carrasco M.C., Antelo Landeria M.C., Jara Vega P. Chronic liver disease associated with cystic fibrosis: energy expenditure at rest, risk factors, and impact on the course of the disease. Nutr Hosp. 2004;19(1):19–27. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14983738.

38. Slieker M.G., van der Doef H.P., Deckers-Kocken J.M., van der Ent C.K., Houwen R.H. Pulmonary prognosis in cystic fibrosis patients with liver disease. J Рediatr. 2006;149(1):144. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.12.018.

39. Polineni D., Piccorelli A.V., Hannah W.B., Dalrymple S.N., Pace R.G., Durie P.R. et al. Analysis of a large cohort of cystic fibrosis patients with severe liver disease indicates lung function decline does not significantly differ from that of the general cystic fibrosis population. PLoS ONE. 2018;13(10):e0205257. https://doi.org/10.1371/journal.

40. Атанесян Р.А., Кондратьева Е.И., Крылова Н.А., Климов Л.Я., Долбня С.В. Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;(2):278–283. Режим доступа: https://medvestnik.stgmu.ru/ru/articles/1050-Mukovistsidozassotsiirovannyj_saharnyj_diabet.html.