Лабораторные маркеры инфекции мочевых путей у детей: современное состояние и перспективы

Инфекция мочевых путей является распространенной и важной клинической проблемой во всех возрастных группах. Диагностика самой по себе инфекции мочевых путей без установления локализации не представляет трудностей, в то время как дифференциальный диагноз инфекции мочевых путей осложняется отсутствием специфических критериев пиелонефрита и цистита. Наличие определенных клинических симптомов в сочетании с положительным бактериологическим исследованием мочи не позволяет до настоящего времени достоверно выяснить локализацию воспалительного процесса в мочевыделительной системе, что важно ввиду различных подходов к терапии пиелонефритов и циститов. В обзоре подробно рассмотрены данные исследований, демонстрирующих недостаточную чувствительность и специфичность принятых маркеров инфекции мочевыводящих путей. В исследованиях установлено, что СОЭ и С-реактивный белок не могут выступать в качестве специфичных маркеров инфекции мочевых путей, особенно у детей с лихорадкой. Показано, что прокальцитониновый тест может рассматриваться в качестве такого маркера, однако ограниченное количество исследований и заметная неоднородность между исследованиями не позволяют однозначно утверждать этот факт. В связи с этим необходим поиск современных, более точных биомаркеров, позволяющих дифференцировать пиелонефрит и цистит на самых ранних этапах. В статье представлены данные современных исследований, демонстрирующие роль цитокинов в качестве биомаркеров инфекции мочевых путей, показана их роль в дифференциации инфекции мочевых путей нижних и верхних отделов. Помимо этого, рассмотрена потенциальная роль антимикробных пептидов в качестве диагностических маркеров инфекции мочевых путей.

1. Khoshnood S., Heidary M., Mirnejad R., Bahramian A., Sedighi M., Mirzaei H. Drug-resistant gram-negative uropathogens: A review. Biomed Pharmacother. 2017;94:982–994. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.08.006.

2. Kumar M.S., Das A.P. Emerging nanotechnology based strategies for diagnosis and therapeutics of urinary tract infections: a review. Adv Colloid Interface Sci. 2017;249:53–65. https://doi.org/10.1016/j.cis.2017.06.010.

3. Рафальский В.В., Моисеева Е.М. Эпидемиология неосложненных внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Российской Федерации. Вестник урологии. 2018;(2):30–37. https://doi.org/org/10.21886/2308-6424-2018-6-2-30-37.

4. Spencer J.D., Schwaderer A., McHugh K., Hains D.S. Pediatric urinary tract infections: an analysis of hospitalizations, charges, and costs in the USA. Pediatr Nephrol. 2010;25(12):2469–2475. https://doi.org/10.1007/s00467-010-1625-8.

5. Brandstrom P., Hansson S. Long-term, low-dose prophylaxis against urinary tract infections in young children. Pediatr Nephrol. 2015;30(3):425–432. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2854-z.

6. Чугунова О.Л., Шумихина М.В. Инфекция мочевой системы у детей: актуальные вопросы. Эффективная фармакотерапия. 2015;(22):10–21. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/infektsiya_mochevoy_sistemy_u_detey_aktualnye_voprosy.html.

7. Stein R., Dogan H.S., Hoebeke P., Kočvara R., Nijman R.J., Radmayr C., Tekgül S. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. Eur Urol. 2015;67(3):546–558. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014.11.007.

8. Баранов А.А., Козлов Р.С., Намазова-Баранова Л.С., Андреева И.В., Вишнёва Е.И., Закиров Н.З. и др. Инфекция мочевыводящих путей у детей: клинические рекомендации. М.; 2021. 54 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/281_2.

9. Knottnerus B.J., Geerlings S.E., Moll van Charante E.P., Ter Riet G. Toward a simple diagnostic index for acute uncomplicated urinary tract infections. Ann Fam Med. 2013;11(5):442–451. https://doi.org/10.1370/afm.1513.

10. Colgan R., Jaffe G.A., Nicolle L.E. Asymptomatic Bacteriuria. Am Fam Physician. 2020;102(2):99–104. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32667160.

11. Захарова И.Н., Османов И.М., Мумладзе Э.Б., Мачнева Е.Б., Тамбиева Е.В., Бекмурзаева Г.Б. Бессимптомная бактериурия: смена общепринятого взгляда. Медицинский совет. 2017;(19):162–167. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-162-167.

12. Sobel J.D., Kaye D. 74 – Urinary Tract Infections. In: Bennett J.E., Dolin R., Blaser M.J. (eds.). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Elsevier Inc.; 2015. Vol. 1, pp. 886–913.e3. https://doi.org/10.1016/B978-1-4557-4801-3.00074-6.

13. Biggi A., Dardanelli L., Pomero G., Cussino P., Noello C., Sernia O. et al. Acute renal cortical scintigraphy in children with a first urinary tract infection. Pediatr Nephrol. 2001;16(9):733–738. https://doi.org/10.1007/s004670100657.

14. Lin D.S., Huang S.H., Lin C.C., Tung Y.C., Huang T.T., Chiu N.C. et al. Urinary tract infection in febrile infants younger than eight weeks of age. Pediatrics. 2000;105(2):E20. https://doi.org/10.1542/peds.105.2.e20.

15. Gürgöze M.K., Akarsu S., Yilmaz E., Gödekmerdan A., Akça Z., Ciftçi I., Aygün A.D. Proinflammatory cytokines and procalcitonin in children with acute pyelonephritis. Pediatr Nephrol. 2005;20(10):1445–1448. https://doi.org/10.1007/s00467-005-1941-6.

16. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guilbaud J., Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993;341(8844):515–518. https://doi.org/10.1016/0140-6736(93)90277-n.

17. Xu R.Y., Liu H.W., Liu J.L., Dong J.H. Procalcitonin and C-reactive protein in urinary tract infection diagnosis. BMC Urol. 2014;14:45. https://doi.org/10.1186/1471-2490-14-45.

18. Ayazi P., Abolfazl M., Hassan J.H., Mohammad M.D., Toktam K., Fatemeh S. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein tests in children with urinary tract infection. Iran J Pediatr. 2009;19(4):381–386. Available at: http://www.bioline.org.br/pdf?pe09045.

19. Shaikh K.J., Osio V.A., Leeflang M.M., Shaikh N. Procalcitonin, C-reactive protein, and erythrocyte sedimentation rate for the diagnosis of acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2020;9(9):CD009185. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009185.pub3.

20. Abraham S.N., Miao Y. The nature of immune responses to urinary tract infections. Nat Rev Immunol. 2015;15(10):655–663. https://doi.org/10.1038/nri3887.

21. Ragnarsdóttir B., Svanborg C. Susceptibility to acute pyelonephritis or asymptomatic bacteriuria: host-pathogen interaction in urinary tract infections. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2017–2029. https://doi.org/10.1007/s00467-011-2089-1.

22. Ching C.B., Gupta S., Li B., Cortado H., Mayne N., Jackson A.R. et al. Interleukin-6/Stat3 signaling has an essential role in the host antimicrobial response to urinary tract infection. Kidney Int. 2018;93(6):1320–1329. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.12.006.

23. Ching C., Schwartz L., Spencer J.D., Becknell B. Innate immunity and urinary tract infection. Pediatr Nephrol. 2020;35(7):1183–1192. https://doi.org/10.1007/s00467-019-04269-9.

24. Dixit A., Bottek J., Beerlage A.L., Schuettpelz J., Thiebes S., Brenzel A. et al. Frontline Science: Proliferation of Ly6C+ monocytes during urinary tract infections is regulated by IL-6 trans-signaling. J Leukoc Biol. 2018;103(1):13–22. https://doi.org/10.1189/jlb.3HI0517-198R.

25. Owusu-Boaitey N., Bauckman K.A., Zhang T., Mysorekar I.U. Macrophagic control of the response to uropathogenic E. coli infection by regulation of iron retention in an IL-6-dependent manner. Immun Inflamm Dis. 2016;4(4):413–426. https://doi.org/10.1002/iid3.123.

26. Weichhart T., Haidinger M., Hörl W.H., Säemann M.D. Current concepts of molecular defence mechanisms operative during urinary tract infection. Eur J Clin Invest. 2008;38(2 Suppl.):29–38. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2008.02006.x.

27. Rodríguez L.M., Robles B., Marugán J.M., Suárez A., Santos F. Urinary interleukin-6 is useful in distinguishing between upper and lower urinary tract infections. Pediatr Nephrol. 2008;23(3):429–433. https://doi.org/10.1007/s00467-007-0670-4.

28. Godaly G., Hang L., Frendéus B., Svanborg C. Transepithelial neutrophil migration is CXCR1 dependent in vitro and is defective in IL-8 receptor knockout mice. J Immunol. 2000;165(9):5287–5294. https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.9.5287.

29. Frendéus B., Godaly G., Hang L., Karpman D., Lundstedt A.C., Svanborg C. Interleukin 8 receptor deficiency confers susceptibility to acute experimental pyelonephritis and may have a human counterpart. J Exp Med. 2000;192(6):881–890. https://doi.org/10.1084/jem.192.6.881.

30. Han S.S., Lu Y., Chen M., Xu Y.Q., Wang Y. Association between interleukin 8-receptor gene (CXCR1 and CXCR2) polymorphisms and urinary tract infection: Evidence from 4097 subjects. Nephrology (Carlton). 2019;24(4):464–471. https://doi.org/10.1111/nep.13260.

31. Al Rushood M., Al-Eisa A., Al-Attiyah R. Serum and urine interleukin-6 and interleukin-8 levels do not differentiate acute pyelonephritis from lower urinary tract infections in children. J Inflamm Res. 2020;13:789–797. https://doi.org/10.2147/JIR.S275570.

32. Sundén F., WulltB. Predictive value of urinary interleukin-6 for symptomatic urinary tract infections in a nursing home population. Int J Urol. 2016;23(2):168–174. https://doi.org/10.1111/iju.13002.

33. Mazaheri M. Serum interleukin-6 and interleukin-8 are sensitive markers for early detection of pyelonephritis and its prevention to progression to chronic kidney disease. Int J Prev Med. 2021;12:2. https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_50_19.

34. Azab S., Zakaria M., Raafat M., Seief H. The combination of urinary IL-6 and renal biometry as useful diagnostic tools to differentiate acute pyelonephritis from lower urinary tract infection. Int Braz J Urol. 2016;42(4):810–816. https://doi.org/10.1590/S1677-5538.IBJU.2016.0049.

35. Sheu J.N., Chen M.C., Lue K.H., Cheng S.L., Lee I.C., Chen S.M., Tsay G.J. Serum and urine levels of interleukin-6 and interleukin-8 in children with acute pyelonephritis. Cytokine. 2006;36(5–6):276–282. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2007.02.006.

36. Sheu J.N., Chen M.C., Cheng S.L., Lee I.C., Chen S.M., Tsay G.J. Urine interleukin-1beta in children with acute pyelonephritis and renal scarring. Nephrology (Carlton). 2007;12(5):487–493. https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2007.00819.x.

37. Демидова К.Н., Морозов Д.А., Ростовская В.В., Морозова О.Л., Староверов О.В., Шмыров О.С. Математический анализ индивидуальных профилей биомаркеров повреждения почек у детей с пузырномочеточниковым рефлюксом. Вопросы практической педиатрии. 2022;(1):43–52. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2022-1-43-52.

38. Ziaei K.T., Valavi E., Nikfar R., Najafi R., Forouzan A., Heidari M.H. Diagnostic accuracy of interleukin-8 in differentiation of acute pyelonephritis from cystitis in children. Asian J Cell Biol. 2015;(10):57–65. https://doi.org/10.3923/ajcb.2015.57.65.

39. Drage L.K.L., Robson W., Mowbray C., Ali A., Perry J.D., Walton K.E. et al. Elevated urine IL-10 concentrations associate with Escherichia coli persistence in older patients susceptible to recurrent urinary tract infections. Immun Ageing. 2019;16:16. https://doi.org/10.1186/s12979-019-0156-9.

40. Захарова И.Н., Османов И.М., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Курьянинова В.А., Лупан И.Н. Роль антимикробных пептидов в защите от инфекций мочевых путей. Медицинский cовет. 2019;(2):143–150. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-143-150.

41. Spencer J.D., Hains D.S., Porter E., Bevins C.L., Dirosario J., Becknell B. et al. Human alpha defensin 5 expression in the human kidney and urinary tract. PLoS ONE. 2012;7(2):e31712. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031712.

42. Ihi T., Nakazato M., Mukae H., Matsukura S. Elevated concentrations of human neutrophil peptides in plasma, blood, and body fluids from patients with infections. Clin Infect Dis. 1997;25(5):1134–1140. https://doi.org/10.1086/516075.

43. Tikhonov I., Rebenok A., Chyzh A. A study of interleukin-8 and defensins in urine and plasma of patients with pyelonephritis and glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1997;12(12):2557–2561. https://doi.org/10.1093/ndt/12.12.2557.

44. Lehmann J., Retz M., Harder J., Krams M., Kellner U., Hartmann J. et al. Expression of human beta-defensins 1 and 2 in kidneys with chronic bacterial infection. BMC Infect Dis. 2002;2:20. https://doi.org/10.1186/1471-2334-2-20.

45. Babikir I.H., Abugroun E.A., Naser E., Alghasham A.A., Abdalla E.E., Adam I. The impact of cathelicidin, the human antimicrobial peptide LL-37 in urinary tract infections. BMC Infect Dis. 2018;18(1):17. https://doi.org/10.1186/s12879-017-2901-z.

46. Gupta S., Jackson A.R., DaJusta D.G., McLeod D.J., Alpert S.A., Jayanthi V.R. et al. Urinary antimicrobial peptides: Potential novel biomarkers of obstructive uropathy. J Pediatr Urol. 2018;14(3):238.e1–238.e6. https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2018.03.006.