Лорлатиниб - новые возможности в лечении ALK-позитивных пациентов

Менее чем за 10 лет стандарты лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) претерпели колоссальные изменения. Акцент на персонализированный подход в выборе лечебной тактики у больных распространенным НМРЛ дает ощутимые результаты. Выявление пациентов с активирующими мутациями и назначение им таргетной терапии позволило существенным образом улучшить результаты лечения. Транслокации в гене ALK относят к редким мутациям. Как правило, болеют достаточно молодые люди, некурящие или с небольшим стажем курения. Одной из характерных особенностей ALK-позитивного НМРЛ является частое метастазирование в ЦНС, поэтому одним из важных критериев эффективности новых препаратов является оценка их интракраниальной активности. Лорлатиниб - представитель третьего поколения тирозинкиназ (ТКИ) ALK, хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер и обладающий широким спектром противоопухолевой активности в отношении большинства известных мутаций резистентности, которые появляются в процессе таргетной терапии кризотинибом и ТКИ второго поколения. Как и его предшественники, лорлатиниб был первоначально одобрен к применению в качестве второй и третьей линии у пациентов, уже получивших последовательно кризотиниб и один из препаратов второго поколения, либо начавших свое лечение с ТКИ второго поколения. После публикации результатов рандомизированного сравнительного исследования CROWN, продемонстрировавших убедительное преимущество препарата по сравнению с кризотинибом в первой линии лечения, его высокую интракраниальную активность, показания были расширены. В настоящее время лорлатиниб в РФ зарегистрирован для применения у ALK-позитивных больных распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) как уже получивших таргетную терапию ТКИ ALK первого и/или второго поколения, так и у нелеченных пациентов.

1. Koivunen J.P., Mermel C., Zejnullahu K., Murphy C., Lifshits E., Holmes A.J. et al. EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4275-4283. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-0168.

2. Kris M.G., Johnson B.E., Berry L.D., Kwiatkowski D.J., Iafrate A.J., Wistuba I.I. et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014;311(19):1998-2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741.

3. Takeuchi K., Choi Y.L., Soda M., Inamura K., Togashi Y., Hatano S. et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res. 2008;14(20):6618-6624. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-1018.

4. Takeuchi K., Soda M., Togashi Y., Suzuki R., Sakata S., Hatano S. et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012;18(3):378-381. https://doi.org/10.1038/nm.2658.

5. Solomon B.J., Mok T., Kim D.W., Wu Y.L., Nakagawa K., Mekhail T. et al. PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1408440.

6. Mok T., Camidge D.R., Gadgeel S.M., Rosell R., Dziadziuszko R., Kim D.W. et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.478.

7. Gainor J.F., Dardaei L., Yoda S., Friboulet L., Leshchiner I., Katayama R. et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0596.

8. Zou H.Y., Friboulet L., Kodack D.P., Engstrom L.D., Li Q., West M. et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 inhibitor, overcomes resistance to first and second generation ALK inhibitors in preclinical models. Cancer Cell. 2015;28(1):70-81 https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.05.010.

9. Schinkel A.H. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev. 1999;36(2-3):179-194. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(98)00085-4.

10. Johnson T.W., Richardson P.F., Bailey S., Brooun A., Burke B.J., Collins M.R. et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h] [2,5,11]-benzoxadiazacyclotetra-decine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broadspectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57:4720-4744. https://doi.org/10.1021/jm500261q.

11. Bauer T.M., Shaw A.T., Johnson M.L., Navarro A., Gainor J.F., Thurm H. et al. Brain penetration of lorlatinib: cumulative incidences of CNS and non-CNS progression with lorlatinib in patients with previously treated ALK-positive non-smallcell lung cancer. Target Oncol. 2020;15(1):55-65. https://doi.org/10.1007/s11523-020-00702-4.

12. Shaw A.T., Bauer T.M., de Marinis F., Felip E., Goto Y., Liu G. et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2027187.

13. Shaw A.T., Felip E., Bauer T.M., Besse B., Navarro A., Postel-Vinay S. et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1590-1599. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30680-0.

14. Solomon B.J., Besse B., Bauer T.M., Felip E., Soo R.A., Camidge D.R. et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654-1667. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30649-1.

15. Bauer T.M., Felip E., Solomon B.J., Thurm H., Peltz G., Chioda M.D., Shaw A.T. Clinical management of adverse events associated with lorlatinib. Oncologist. 2019;24(8):1103-1110. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0380.

16. Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T., Gadgeel S., Ahn J.S., Kim D.W. et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1704795.

17. Camidge D.R., Kim H.R., Ahn M.-J., Yang J.C., Han J.Y., Lee J.S. et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810171.

18. Selvaggi G., Wakelee H.A., Mok T., Poddubskaya E., Mok T., Reck M. et al. Phase III randomized study of ensartinib vs crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive NSCLC patients: EXALT3. J Thorac Oncol. 2020;15(10):Е41-Е42. Available at: https://www.jto.org/article/S1556-0864(20)30631-6/fulltext.

19. Horn L., Whisenant J.G., Wakelee H., Reckamp K.L., Qiao H., Leal T.A. et al. Monitoring therapeutic response and resistance: analysis of circulating tumor DNA in patients with ALK+ lung cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(11):1901-1911. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.08.003.

20. Costa D.B., Kobayashi S., Pandya S.S., Yeo W.L., Shen Z., Tan W. et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011;29(15):e443-e445. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.34.1313.

21. Лактионов К.К., Реутова Е.В., Кормош Н.Г., Бредер В.В., Горохов А.Е. Лорлатиниб у ALK-позитивных больных НМРЛ после прогрессирования на кризотинибе. Результаты предварительного анализа. Вопросы онкологии. 2019;(3):386-392. Режим доступа: https://voprosyonkologii.ru/index.php/journal/article/view/974/761.

22. Solomon В., Bauer Т., Mok Т., Liu G., Mazieres J., de Marinis F. et al. Updated efficacy and safety from the phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Res. 2022;82(Suppl. 12):CT223. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-CT223.