Лечение метастатического рака мочевого пузыря: исторические и современные аспекты

Стандарт современной терапии метастатического уротелиального рака (рак мочевого пузыря или других отделов мочевыводящих путей) – проведение системной платиносодержащей химиотерапии, однако, несмотря на высокую непосредственную эффективность терапии (до 70% частоты объективного ответа), отдаленные результаты лечения остаются неудовлетворительными: медиана выживаемости без прогрессирования составляет около 6 мес., а общей выживаемости приблизительно 12 мес., пациенты с висцеральными метастазами или ослабленным общим состоянием характеризуются особенно неблагоприятным прогнозом. Стандарт современного лечения данного заболевания – проведение цисплатин-содержащей химиотерапии, при этом наибольшую эффективность демонстрируют режимы ddMVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) и GC (гемцитабин, цисплатин), однако в реальной клинической практике меньшая часть пациентов может перенести данные варианты лечения. Последние достижения в лечении уротериального рака связаны с открытиями в области иммунотерапии данного заболевания за счет воздействия на сигнальный путь PD-1/PD-L1. Наиболее перспективные результаты в первой линии лечения данного заболевания демонстрирует стратегия, основанная на последовательном применении цисплатин-содержащей химиотерапии с поддерживающей терапией авелумабом – препаратом, доказанно увеличивающим общую выживаемость пациентов. В данной статье рассмотрены ключевые данные о непосредственной и отдаленной эффективности системной терапии метастатического уротелиального рака, а также потенциальные пути улучшения результатов лечения пациентов с этим заболеванием – в первую очередь за счет внедрения в широкую клиническую практику поддерживающей иммунотерапии и расширения категории пациентов, которым может быть проведена платиносодержащая химиотерапия.

1. Omland L.H., Lindberg H., Carus A., Als A.B., Jensen N.V., Taarnhoj G.A. et al. Real-world Treatment Patterns and Overall Survival in Locally Advanced and Metastatic Urothelial Tract Cancer Patients Treated with Chemotherapy in Denmark in the Preimmunotherapy Era: A Nationwide, Population-based Study. Eur Urol Open Sci. 2020;(24):1–8. https://doi.org/10.1016/j.euros.2020.12.002.

2. Niegisch G., Gerullis H., Lin S-W., Pavlova J., Gondos A., Rudolph A. et al. A Real-World Data Study to Evaluate Treatment Patterns, Clinical Characteristics and Survival Outcomes for First- and Second-Line Treatment in Locally Advanced and Metastatic Urothelial Cancer Patients in Germany. J Cancer. 2018;9(8):1337–1348. https://doi.org/10.7150/jca.23162.

3. Bajorin D.F., Dodd P.M., Mazumdar M., Fazzari M., McCaffrey J.A., Scher H.I. et al. Long-Term Survival in Metastatic Transitional-Cell Carcinoma and Prognostic Factors Predicting Outcome of Therapy. J Clin Oncol. 1999;17(10):3173–3181. https://doi.org/10.1200/JCO.1999.17.10.3173.

4. von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T., Ricci S., Dogliotti L., Oliver T. et al. Long-Term Survival Results of a Randomized Trial Comparing Gemcitabine Plus Cisplatin, With Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, Plus Cisplatin in Patients With Bladder Cancer. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602–4608. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.07.757.

5. Swami U., Grivas P., Pal S.K., Agarwal N. Utilization of systemic therapy for treatment of advanced urothelial carcinoma: Lessons from real world experience. Cancer Treat Res Commun. 2021;(27):100325. https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2021.100325.

6. Sonpavde G.P., Galsky M.D., Wright P., Hepp Z., Chang N.N., Willmon C. et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes with first-line therapy in cisplatin-eligible and ineligible patients with advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol. 2022;40(16):4565–4565. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4565.

7. Loehrer P.J., Einhorn L.H., Elson P.J., Crawford E.D., Kuebler P., Tannock I. et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol. 1992;10(7):1066–1073. https://doi.org/10.1200/JCO.1992.10.7.1066.

8. von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T., Dogliotti L., Oliver T., Moore M.J. et al. Gemcitabine and Cisplatin Versus Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin in Advanced or Metastatic Bladder Cancer: Results of a Large, Randomized, Multinational, Multicenter, Phase III Study. J Clin Oncol. 2000;18(17):3068–3077. https://doi.org/10.1200/JCO.2000.18.17.3068.

9. Pfister C., Gravis G., Flechon A., Chevreau C., Mahammedi H., Laguerre B. et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol. 2022;40(18):2013–2022. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02051.

10. Pfister C., Gravis G., Flechon A., Soulie M., Guy L., Laguerre B. et al. Randomized Phase III Trial of Dose-dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin, or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer. Analysis of the GETUG/AFU V05 VESPER Trial Secondary Endpoints: Chemotherapy Toxicity and Pathological Responses. Eur Urol. 2021;79(2):214–221. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.08.024.

11. Flaig T.W., Spiess P.E., Abern M., Agarwal N., Bangs R., Boorjian S.A. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines. Bladder cancer. Version 2.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(8):866–878. https://doi.org/10.6004/jnccn.2022.0041.

12. Гладков О.А., Зуков Р.А., Матвеев В.Б., Митин Т., Носов Д.А., Попов А.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли. 2021;(11):17. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2–32.

13. Bellmunt J., von der Maase H., Mead G.M., Skoneczna I., De Santis M., Daugaard G. et al. Randomized Phase III Study Comparing Paclitaxel/ Cisplatin/ Gemcitabine and Gemcitabine/Cisplatin in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer Without Prior Systemic Therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol. 2012;30(10):1107–1113. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.38.6979.

14. Morales A., Eidinger D., Bruce A.W. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976;116(2):180–183. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)58737-6.

15. Martinez-Pineiro J.A., Muntanola P. Nonspecific Immunotherapy with BCG Vaccine in Bladder Tumors. Eur Urol. 1977;3(1):11–22. https://doi.org/10.1159/000472047.

16. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. 2016;387(10031):1909–1920. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00561-4.

17. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. 2017;389(10064):67–76. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32455-2.

18. Galsky M.D., Arija J.A.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E. et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–1557. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30230-0.

19. Vuky J., Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Bellmunt J. et al. Long-Term Outcomes in KEYNOTE-052: Phase II Study Investigating First-Line Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(23):2658–2666. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01213.

20. Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H. et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218–1230. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002788.

21. Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Perez-Valderrama B., Gurney H. et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long-term follow-up results from the JAVELIN Bladder 100 trial. J Clin Oncol. 2022;40(6):487–487. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.487.

22. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J., Sonpavde G., Hutson T., Oh W.K. et al. Treatment of Patients With Metastatic Urothelial Cancer “Unfit” for Cisplatin-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2011;29(17):2432–2438. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.34.8433.

23. Dash A., Galsky M.D., Vickers A.J., Serio A.M., Koppie T.M., Dalbagni G. et al. Impact of renal impairment on eligibility for adjuvant cisplatin-based chemotherapy in patients with urothelial carcinoma of the bladder. Cancer. 2006;107(3):506–513. https://doi.org/10.1002/cncr.22031.

24. Jiang D.M., Gupta S., Kitchlu A., Meraz-Munoz A., North S.A., Alimohamed N.S. et al. Defining cisplatin eligibility in patients with muscle-invasive bladder cancer. Nat Rev Urol. 2021;18(2):104–114. https://doi.org/10.1038/s41585-020-00404-6.

25. Casanova A.G., Hernandez-Sanchez M.T., Lopez-Hernandez F.J., Martinez-Salgado C., Prieto M., Vicente-Vicente L. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of clinically tested protectants of cisplatin nephrotoxicity. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(1):23–33. https://doi.org/10.1007/s00228-019-02771-5.

26. Hussain S., Palmer D.H., Lioyd B., Collins S.I., Barton D., Ansari J., James N.D. A study of split-dose cisplatin-based neo-adjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Oncol Lett. 2012;3(4):855–859. https://doi.org/10.3892/ol.2012.563.

27. Gonzalez C.M., Jordan E., Zabor E.C., Kania B.E., Regazzi A.M., Ostrovnaya I. et al. Split-dose cisplatin as an alternative to every-3-week dosing when using cisplatin/gemcitabine to treat advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2015;33(7):373. https://doi.org/10.1200/jco.2015.33.7_suppl.373.

28. Raj G.V., Iasonos A., Herr H., Donat S.M. Formulas Calculating Creatinine Clearance Are Inadequate for Determining Eligibility for Cisplatin-Based Chemotherapy in Bladder Cancer. J Clin Oncol. 2006;24(19):3095–3100. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.04.3091.

29. Tsao C.-K, Moshier E., Seng S.M., Godbold J., Grossman S., Winston J. et al. Impact of the CKD-EPI Equation for Estimating Renal Function on Eligibility for Cisplatin-based Chemotherapy in Patients With Urothelial Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2012;10(1):15–20. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2011.10.004.

30. Motwani S.S., McMahon G.M., Humphreys B.D., Partridge A.H., Waikar S.S., Curhan G.C. Development and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury After the First Course of Cisplatin. J Clin Oncol. 2018;36(7):682–688. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.75.7161.