Практические аспекты применения эритропоэзстимулирующих препаратов у пациентов онкогематологического профиля

Анемия представляет собой один из наиболее частых симптомов онкогематологических заболеваний, а с другой стороны - часто встречающееся осложнение миелосупрессивной противоопухолевой терапии. Для коррекции анемического синдрома в онкологической практике применяются препараты железа, витамины группы В (В12, фолиевая кислота), биологические аналоги человеческого эритропоэтина (ЭПО) и некоторые новые таргетные препараты (леналидомид, луспатерсепт, роксадустат и др.). В целом стимуляторы эритропоэза объединяются в общую группу эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП). Применение ЭСП позволяет обходиться без заместительной терапии эритроцитной массой (ЭМ) и улучшает качество жизни пациента. В данном обзоре литературы освещены вопросы физиологической регуляции эритропоэза и молекулярные предпосылки клинического применения ЭСП. Представлены исторические сведения по созданию рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО), структурные и биологические характеристики препаратов этой группы стимуляторов эритропоэза. В соответствии с рекомендациями ESMO 2018 г., назначение рч-ЭПО показано пациентам, получающим миелосупрес-сивную химиотерапию с симптомной анемией с Hb < 100 г/л и бессимптомной анемией с Hb < 80 г/л. Рекомендации ASCO/ASH 2019 г. также поддерживают положение не назначать ЭСП пациентам, не получающим химиотерапию. Исключение - МДС низкого риска, когда назначение рч-ЭПО может быть основным методом терапии. Заместительную терапию препаратом железа пациентам, получающим рч-ЭПО, следует назначать вне зависимости от того, есть исходно дефицит железа или нет, поскольку в процессе лечения возникает его функциональный недостаток. Оптимальными кандидатами для терапии рч-ЭПО являются пациенты с МДС низкого риска с уровнем эндогенного ЭПО < 500 мМЕ/мл и невысокой трансфузионной нагрузкой, составляющей менее 2 ед. ЭМ в месяц. Статья иллюстрируется клиническим наблюдением пациента с МДС промежуточного риска по R-IPSS, получавшего эпоэтин альфа. Обсуждаются вопросы профилактики тромбоэмболических осложнений, связанных с применением ЭСП.

1. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 304 с.

2. Орлова Р.В., Гладков О.А., Кутукова С.И., Копп М.В., Королева И.А., Ларионова В.Б. и др. Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли. 2021;(3s2-2):17-24. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-36.

3. Tonia T., Mettler A., Robert N., Schwarzer G., Seidenfeld J., Weingart O. et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12(12):CD003407. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003407.pub5.

4. Hagerty K. Continued regulatory actions affecting the use of erythropoiesis-stimulating agents. J Oncol Pract. 2008;4(6):267-270. https://doi.org/10.1200/JOP.0863501.

5. Leyland-Jones B., Bondarenko I., Nemsadze G., Smirnov V., Litvin I., Kokhreidze I. et al. A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase III Study of Epoetin Alfa Versus Best Standard of Care in Anemic Patients With Metastatic Breast Cancer Receiving Standard Chemotherapy. J Clin Oncol. 2016;34(11):1197-1207. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.5649.

6. Park L.C., Song Y.J., Kim D.J., Kim M.J., Jo J.C., Lee W.S. et al. The effects of erythropoiesis-stimulating agents on the management of chemotherapy-induced anemia and tumor growth in diffuse large B-cell lymphoma patients. Int J Cancer. 2019;145(9):2459-2467. https://doi.org/10.1002/ijc.32328.

7. Gascon R, Nagarkar R., Smakal M., Syrigos K.N., Barrios C.H., Sanchez J.C. et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Noninferiority Study of the Long-Term Safety and Efficacy of Darbepoetin Alfa for Chemotherapy-Induced Anemia in Patients With Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2020;15(2):190-202. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.10.005.

8. Jelkmann W. Physiology and pharmacology of erythropoietin. Transfus Med Hemother. 2013;40(5):302-309. https://doi.org/10.1159/000356193.

9. Lai P.H., Everett R., Wang F.F., Arakawa T., Goldwasser E. Structural characterization of human erythropoietin. J Biol Chem. 1986;261(7):3116-3121. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3949763.

10. Dahl S.L., Bapst A.M., Khodo S.N., Scholz C.C., Wenger R.H. Fount, fate, features, and function of renal erythropoietin-producing cells. Pflugers Arch. 2022;474(8):783-797. https://doi.org/10.1007/s00424-022-02714-7.

11. Yeo E.J., Cho Y.S., Kim M.S., Park J.W. Contribution of HIF-1alpha or HIF-2alpha to erythropoietin expression: in vivo evidence based on chromatin immunoprecipitation. Ann Hematol. 2008;87(1):11-17. https://doi.org/10.1007/s00277-007-0359-6.

12. Powell J.S., Berkner K.L., Lebo R.V., Adamson J.W. Human erythropoietin gene: high level expression in stably transfected mammalian cells and chromosome localization. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(17):6465-6469. https://doi.org/10.1073/pnas.83.17.6465.

13. Orlando I.M.C., Lafleur V.N., Storti F., Spielmann P., Crowther L., Santambrogio S. et al. Distal and proximal hypoxia response elements cooperate to regulate organ-specific erythropoietin gene expression. Haematologica. 2020;105(12):2774-2784. https://doi.org/10.3324/haematol.2019.236406.

14. Ziello J.E., Jovin I.S., Huang Y. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 regulatory pathway and its potential for therapeutic intervention in malignancy and ischemia. Yale J Biol Med. 2007;80(2):51-60. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18160990.

15. Cockman M.E., Masson N., Mole D.R., Jaakkola P., Chang G.W., Clifford S.C. et al. Hypoxia inducible factor-alpha binding and ubiquitylation by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. J Biol Chem. 2000;275(33):25733-25741. https://doi.org/10.1074/jbc.M002740200.

16. Dhillon S. Roxadustat: First Global Approval. Drugs. 2019;79(5):563-572. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01077-1.

17. Jelkmann W. Regulation of erythropoietin production. J Physiol. 2011;589(6):1251-1258. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2010.195057.

18. Rainville N., Jachimowicz E., Wojchowski D.M. Targeting EPO and EPO receptor pathways in anemia and dysregulated erythropoiesis. Expert Opin Ther Targets. 2016;20(3):287-301. https://doi.org/10.1517/14728222.2016.1090975.

19. Miyake T., Kung C.K., Goldwasser E. Purification of human erythropoietin. J Biol Chem. 1977;252(15):5558-5564. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18467.

20. Bruce G., Schulga P., Reynolds B.C. Use of erythropoiesis-stimulating agents in children with chronic kidney disease: a systematic review. Clin Kidney J. 2022;15(8):1483-1505. https://doi.org/10.1093/ckj/sfac058.

21. Egrie J.C., Dwyer E., Browne J.K., Hitz A., Lykos M.A. Darbepoetin alfa has a longer circulating half-life and greater in vivo potency than recombinant human erythropoietin. Exp Hematol. 2003;31(4):290-299. https://doi.org/10.1016/s0301-472x(03)00006-7.

22. Piotr B., Mariusz S., Jacek R. Methoxy Polyethylene Glycol-Epoetin Beta as a Novel Erythropoiesis Stimulating Agent with Possible Nephroprotective and Cardiovascular Protective Effects in Non-Dialysis Chronic Kidney Disease Patients. Curr Pharm Biotechnol. 2017;18(4):303-308. https://doi.org/10.2174/1389201018666170127104801.

23. Bohlius J., Bohlke K., Castelli R., Djulbegovic B., Lustberg M.B., Martino M. et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesisstimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Adv. 2019;3(8):1197-1210. https//doi.org/10.1182/bloodadvances.2018030387.

24. Braschi C., Doucette J., Chari A. Characteristics of Vitamin B12 Deficiency in Patients With Plasma Cell Disorders. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(12):e65-e69. https://doi.org/10.1016/j.clml.2017.07.001.

25. Buchrits S., Itzhaki O., Avni T., Raanani P., Gafter-Gvili A. Intravenous Iron Supplementation for the Treatment of Chemotherapy-Induced Anemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Med. 2022;11(14):4156. https://doi.org/10.3390/jcm11144156.

26. Tan J., Du S., Zang X., Ding K., Ginzburg Y., Chen H. The addition of oral iron improves chemotherapy-induced anemia in patients receiving erythropoiesis-stimulating agents. Int J Cancer. 2022;151(9):1555-1564. https://doi.org/10.1002/ijc.34142.

27. Koleini N., Shapiro J.S., Geier J., Ardehali H. Ironing out mechanisms of iron homeostasis and disorders of iron deficiency. J Clin Invest. 2021;131(11):e148671. https://doi.org/10.1172/JCI148671.

28. Hellstrom-Lindberg E., Gulbrandsen N., Lindberg G., Ahlgren T., Dahl I.M.S., Dybedal I. et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colonystimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol. 2003;120(6):1037-1046. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2003.04153.x.

29. Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C., Dicato M., Gascon P., Glaspy J. et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018;29(4 Suppl):iv271. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy323.

30. Cheson B.D., Greenberg P.L., Bennett J.M., Lowenberg B., Wijermans P.W., Nimer S.D. et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108(2):419-425. https://doi.org/10.1182/blood-2005-10-4149.

31. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы). Онкогематология. 2012;(2):57-66. Режим доступа: https://oncohematology.abvpress.ru/ongm/article/view/63.

32. Santini V. Advances in myelodysplastic syndrome. Curr Opin Oncol. 2021;33(6):681-686. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000790.

33. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Кохно А.В., Семочкин С.В., Афанасьев Б.В., Морозова Е.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов взрослых (2015). Гематология и трансфузиология. 2016;(1-S4):1-32. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=25675108&ysclid=l8oegzl7sx441245067.

34. Ross S.D., Allen I.E., Probst C.A., Sercus B., Crean S.M., Ranganathan G. Efficacy and safety of erythropoiesis-stimulating proteins in myelodysplastic syndrome: a systematic review and meta-analysis. Oncologist. 2007;12(10):1264-1273. https://doi.org/10.1634/theoncologist.12-10-1264.

35. Moyo V., Lefebvre P., Duh M.S., Yektashenas B., Mundle S. Erythropoiesisstimulating agents in the treatment of anemia in myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Ann Hematol. 2008;87(7):527-536. https://doi.org/10.1007/s00277-008-0450-7.

36. Mundle S., Lefebvre P., Vekeman F., Duh M.S., Rastogi R., Moyoet V. An assessment of erythroid response to epoetin alpha as a single agent versus in combination with granulocyte- or granulocytemacrophage-colony-stimulating factor in myelodysplastic syndromes using a meta-analysis approach. Cancer. 2009;115(4):706-715. https://doi.org/10.1002/cncr.24090.

37. Smith S.W., Sato M., Gore S.D., Baer M.R., Ke X., McNally D., Davidoff A. Erythropoiesis-stimulating agents are not associated with increased risk of thrombosis in patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2012;97(1):15-20. https://doi.org/10.3324/haematol.2011.051755.

38. Santini V., Giagounidis A., Pelligra C.G., Franco-Villalobos C., Tang D., Morison J. et al. Impact of Lenalidomide Treatment on Overall Survival in Patients With Lower-Risk,Transfusion-Dependent Myelodysplastic Syndromes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022;22(9):e874-e883. https://doi.org/10.1016/j.clml.2022.05.001.

39. Семочкин С.В. Механизмы действия противоопухолевых иммуномодуляторов - от тератогенности к терапии множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2022;(2):240-260. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-2-240-260.

40. Wang L., Fidler C., Nadig N., Giagounidis A., Porta M.G.D., Malcovati L. et al. Genome-wide analysis of copy number changes and loss of heterozygosity in myelodysplastic syndrome with del(5q) using high-density single nucleotide polymorphism arrays. Haematologica. 2008;93(7):994-1000. https://doi.org/10.3324/haematol.12603.

41. Clevers H., Nusse R. Wnt/₽-catenin signaling and disease. Cell. 2012;149(6):1192-1205. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.05.012.

42. Schneider R.K., Adema V., Heckl D., Jaras M., Mallo M., Lord A.M. et al. Role of casein kinase 1A1 in the biology and targeted therapy of del(5q) MDS. Cancer Cell. 2014;26(4):509-520. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2014.08.001.

43. Fenaux P., Giagounidis A., Selleslag D., Beyne-Rauzy O., Mufti G., Mittelman M. et al. A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood. 2011;118(14):3765-3776. https://doi.org/10.1182/blood-2011-01-330126.

44. Giagounidis A., Mufti G.J., Mittelman M., Sanz G., Platzbecker U., Muus P. et al. Outcomes in RBC transfusion-dependent patients with Low-/ Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with isolated deletion 5q treated with lenalidomide: a subset analysis from the MDS-004 study. Eur J Haematol. 2014;93(5):429-438. https://doi.org/10.1111/ejh.12380.

45. Komrokji R.S., Lancet J.E., Swern A.S., Chen N., Paleveda J., Lush R. et al. Combined treatment with lenalidomide and epoetin alfa in lower-risk patients with myelodysplastic syndrome. Blood. 2012;120(17):3419-3424. https://doi.org/10.1182/blood-2012-03-415661.

46. Alkharabsheh O.A., Saadeh S.S., Zblewski D.L., Gangat N., Begna K.H., Elliott M.A. et al. Frequency of venous thrombotic events in patients with myelodysplastic syndrome and 5q deletion syndrome during lenalidomide therapy. Ann Hematol. 2019;98(2):331-337. https://doi.org/10.1007/s00277-018-3509-0.

47. Kubasch A.S., Fenaux P., Platzbecker U. Development of luspatercept to treat ineffective erythropoiesis. Blood Adv. 2021;5(5):1565-1575. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002177.

48. Fenaux P., Platzbecker U., Mufti G.J., Garcia-Manero G., Buckstein R., Santini V. et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2020;382(2):140-151. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908892.

49. Fishbane S., Pollock C.A., El-Shahawy M., Escudero E.T., Rastogi A., Vanet B.P. et al. Roxadustat Versus Epoetin Alfa for Treating Anemia in Patients with Chronic Kidney Disease on Dialysis: Results from the Randomized Phase 3 ROCKIES Study. J Am Soc Nephrol. 2022;33(4):850-866. https://doi.org/10.1681/ASN.2020111638.

50. Csiky B., Schomig M., Esposito C., Barratt J., Reusch M., Valluri U., Sulowicz W. Roxadustat for the Maintenance Treatment of Anemia in Patients with End-Stage Kidney Disease on Stable Dialysis: A European Phase 3, Randomized, Open-Label, Active-Controlled Study (PYRENEES). Adv Ther. 2021;38(10):5361-5380. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01904-6.

51. Henry D.H., Glaspy J., Harrup R., Mittelman M., Zhou A., Carraway H.E. et al. Roxadustat for the treatment of anemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndrome: Open-label, dose-selection, lead-in stage of a phase 3 study. Am J Hematol. 2022;97(2):174-184. https://doi.org/10.1002/ajh.26397.

52. Stahl M., DeVeaux M., de Witte T., Neukirchen J., Sekeres M.A., Brunner A.M. et al. The use of immunosuppressive therapy in MDS: clinical outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Advances. 2018;2(14):1765-1772. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2018019414.

53. Kristinsson S.Y. Thrombosis in multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010(1):437-444. https//doi.org/10.1182/asheducation-2010.1.437.

54. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer A.E. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357(21):2133-2142. https://doi.org/10.1056/NEJMoa070596.

55. Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S., Fonseca R., Vesole D.H., Williams M.E. et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):29-37. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(09)70284-0.

56. Sanfilippo K.M., Luo S., Wang T.F., Fiala M., Schoen M., Wildes T.M. et al. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019;94(11):1176-1184. https://doi.org/10.1002/ajh.25603.

57. Palumbo A., Cavo M., Bringhen S., Zamagni E., Romano A., Patriarca F. et al. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2011;29(8):986-993. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.31.6844.

58. Streiff M.B., Holmstrom B., Angelini D., Ashrani A., Bockenstedt P.L., Chesney C. et al. NCCN Guidelines Insights: Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16(11):1289-1303. https://doi.org/10.6004/jnccn.2018.0084.