Генетические маркеры риска развития задержки роста плода у беременных с преэклампсией

Введение. Преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП), основным механизмом возникновения которых является патология плаценты, непосредственно влияют на структуру как материнской, так и перинатальной заболеваемости и смертности, что предопределяет медико-социальную значимость изучения ПЭ и  ЗРП, особенно генетических предикторов развития данных осложнений гестации.
Цель. Изучить вовлеченность полиморфизма GWAS-значимых генов – кандидатов артериальной гипертензии в формирование ЗРП у беременных с ПЭ.
Материалы и методы. В выборки для исследования вошли 83 беременные с ПЭ в сочетании с ЗРП и 369 женщин с изолированной ПЭ, вошедшие в группу контроля. Всем женщинам проведено молекулярно-генетическое исследование четырех полиморфизмов: rs932764 PLCE1, rs167479 RGL3, rs633185 ARHGAP42, rs7302981 CERS5, изучена их связь с развитием ЗРП у беременных с ПЭ. Функциональные эффекты полиморфных маркеров, показавших значимые ассоциации с формированием ЗРП у беременных с ПЭ, рассмотрены с помощью международных биоинформатических проектов по функциональной геномике (HaploReg, GTExportal, PolyPhen-2).
Результаты и обсуждение. Генотип AA локуса rs9327643 гена PLCE1 достоверно снижает риск формирования ЗРП у беременных с  ПЭ согласно рецессивной модели  (ОШ  = 0,37; p  = 0,01; p_perm  = 0,01). Полиморфный вариант rs932764  гена PLCE1 расположен в области регуляторных мотивов ДНК к двум факторам транскрипции Hdx и Zic, локализован в регионе гистонового белка, кодирующего энхансеры H3K4me1 в головном мозге и ассоциирован с экспрессией гена HDAC1P1 в тканях мужских гонад.
Выводы. Полиморфный локус rs9327643 гена PLCE1 ассоциирован с риском развития ЗРП у беременных с ПЭ.

1. Paauw N.D., Lely A.T. Cardiovascular Sequels During and After Preeclampsia. Adv Exp Med Biol. 2018;1065:455–470. https://doi.org/10.1007/978-3-319-77932-4_28.

2. Ma’ayeh M., Costantine M.M. Prevention of preeclampsia. Semin Fetal Neonatal Med. 2020;25(5):101123. https://doi.org/10.1016/j.siny.2020.101123.

3. Ashraf U.M., Hall D.L., Rawls A.Z., Alexander B.T. Epigenetic processes during preeclampsia and effects on fetal development and chronic health. Clin Sci (Lond). 2021;135(19):2307–2327. https://doi.org/10.1042/CS20190070.

4. Kesavan K., Devaskar S.U. Intrauterine Growth Restriction: Postnatal Monitoring and Outcomes. Pediatr Clin North Am. 2019;66(2):403–423. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2018.12.009.

5. Pels A., Beune I.M., van Wassenaer-Leemhuis A.G., Limpens J., Ganzevoort W. Early-onset fetal growth restriction: A systematic review on mortality and morbidity. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020;99(2):153–166. https://doi.org/10.1111/aogs.13702.

6. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98–104. https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.

7. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A., Bushueva O., Orlova V., Krikun E. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139–1144. http://doi.org/10.1111/jog.13329.

8. Golovchenko O., Abramova M., Ponomarenko I., Reshetnikov E., Aristova I., Polonikov A. et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;253:52–57. http://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.07.045.

9. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):38–48. http://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.

10. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR ассоциированы с развитием лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(10):86–91. https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91.

11. Ходжаева З.С., Шмаков Р.Г., Ярыгина Т.А., Холин А.М., Долгушина Н.В., Кан Н.Е. и др. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода): клинические рекомендации. М.; 2022. 73 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/722_1.

12. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Беломестнов С.Р., Братищев И.В., Вученович Ю.Д. и др. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2016. 73 с. Режим доступа: http://zdrav.spb.ru/media/filebrowser/гипертензивные_расстройства_во_время_беременности.pdf.

13. Ehret G.B., Munroe P.B., Rice K.M., Bochud M., Johnson A.D., Chasman D.I. et al. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature. 2011;478(7367):103–109. https://doi.org/10.1038/nature10405.

14. Ehret G.B., Ferreira T., Chasman D.I., Jackson A.U., Schmidt E.M., Johnson T. et al. The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals. Nat Genet. 2016;48(10):1171–1184. https://doi.org/10.1038/ng.3667.

15. Hoffmann T.J., Ehret G.B., Nandakumar P., Ranatunga D., Schaefer C., Kwok P.Y. et al. Genome-wide association analyses using electronic health records identify new loci influencing blood pressure variation. Nat Genet. 2017;49(1):54–64. https://doi.org/10.1038/ng.3715.

16. Liu C., Kraja A.T., Smith J.A., Brody J.A., Franceschini N., Bis J.C. et al. Metaanalysis identifies common and rare variants influencing blood pressure and overlapping with metabolic trait loci. Nat Genet. 2016;48(10):1162–1170. https://doi.org/10.1038/ng.3660.

17. Surendran P., Drenos F., Young R., Warren H., Cook J.P., Manning A.K. et al. Trans-ancestry meta-analyses identify rare and common variants associated with blood pressure and hypertension. Nat Genet. 2016;48(10):1151–1161. https://doi.org/10.1038/ng.3654.

18. Wain L.V., Vaez A., Jansen R., Joehanes R., van der Most P.J., Erzurumluoglu A.M. et al. Novel Blood Pressure Locus and Gene Discovery Using Genome-Wide Association Study and Expression Data Sets From Blood and the Kidney. Hypertension. 2017;70(3):e4–e19. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09438.

19. Feitosa M.F., Kraja A.T., Chasman D.I., Sung Y.J., Winkler T.W., Ntalla I. et al. Novel genetic associations for blood pressure identified via gene-alcohol interaction in up to 570K individuals across multiple ancestries. PLoS ONE. 2018;13(6):e0198166. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198166.

20. Giri A., Hellwege J.N., Keaton J.M., Park J., Qiu C., Warren H.R. et al. Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals. Nat Genet. 2019;51(1):51–62. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0303-9.

21. Sung Y.J., Winkler T.W., de Las Fuentes L., Bentley A.R., Brown M.R., Kraja A.T. et al. A Large-Scale Multi-ancestry Genome-wide Study Accounting for Smoking Behavior Identifies Multiple Significant Loci for Blood Pressure. Am J Hum Genet. 2018;102(3):375–400. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.01.015.

22. Takeuchi F., Akiyama M., Matoba N., Katsuya T., Nakatochi M., Tabara Y. et al. Interethnic analyses of blood pressure loci in populations of East Asian and European descent. Nat Commun. 2018;9(1):5052. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07345-0.

23. Zhou W., Nielsen J.B., Fritsche L.G., Dey R., Gabrielsen M.E., Wolford B.N. et al. Efficiently controlling for case-control imbalance and sample relatedness in large-scale genetic association studies. Nat Genet. 2018;50(9):1335–1341. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0184-y.

24. German C.A., Sinsheimer J.S., Klimentidis Y.C., Zhou H., Zhou J.J. Ordered multinomial regression for genetic association analysis of ordinal phenotypes at Biobank scale. Genet Epidemiol. 2020;44(3):248–260. https://doi.org/10.1002/gepi.22276.

25. Wu Y., Byrne E.M., Zheng Z., Kemper K.E., Yengo L., Mallett A.J. et al. Genome-wide association study of medication-use and associated disease in the UK Biobank. Nat Commun. 2019;10(1):1891. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09572-5.

26. Zhu Z., Wang X., Li X., Lin Y., Shen S., Liu C.L. et al. Genetic overlap of chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular diseaserelated traits: a large-scale genome-wide cross-trait analysis. Respir Res. 2019;20(1):64. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1036-8.

27. Vuckovic D., Bao E.L., Akbari P., Lareau C.A., Mousas A., Jiang T. et al. The Polygenic and Monogenic Basis of Blood Traits and Diseases. Cell. 2020;182(5):1214–1231.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.008.

28. Sakaue S., Kanai M., Tanigawa Y., Karjalainen J., Kurki M., Koshiba S. et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet. 2021;53(10):1415–1424. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00931-x.

29. Jeong H., Jin H.S., Kim S.S., Shin D. Identifying Interactions between Dietary Sodium, Potassium, Sodium-Potassium Ratios, and FGF5 rs16998073 Variants and Their Associated Risk for Hypertension in Korean Adults. Nutrients. 2020;12(7):2121. https://doi.org/10.3390/nu12072121.

30. Абрамова М.Ю. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(3):305–316. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-3-0-4.

31. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма ESR2 rs4986938 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;(4):66–72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

32. Muralidharan K., Van Camp M.M., Lyon A.M. Structure and regulation of phospholipase Cβ and ε at the membrane. Chem Phys Lipids. 2021;235:105050. https://doi.org/10.1016/j.chemphyslip.2021.105050.

33. Li W., Li Y., Chu Y., Wu W., Yu Q., Zhu X., Wang Q. PLCE1 promotes myocardial ischemia-reperfusion injury in H/R H9c2 cells and I/R rats by promoting inflammation. Biosci Rep. 2019;39(7):BSR20181613. https://doi.org/10.1042/BSR20181613.

34. Маздорова Е.В., Максимов В.Н., Орлов П.С., Шахматов С.Г., Рябиков А.Н., Воевода М.И., Малютина С.К. Анализ ассоциаций артериальной гипертензии с 16 генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Артериальная гипертензия. 2022;28(1):46–57. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-1-46-57.

35. Yu S., Choi W.I., Choi Y.J., Kim H.Y., Hildebrandt F., Gee H.Y. PLCE1 regulates the migration, proliferation, and differentiation of podocytes. Exp Mol Med. 2020;52(4):594–603. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0410-4.

36. AbuMaziad A.S., Abusaleh R., Bhati S. Congenital nephrotic syndrome. J Perinatol. 2021;41(12):2704–2712. https://doi.org/10.1038/s41372-021-01279-0.

37. Atchison D.K., O’Connor C.L., Menon R., Otto E.A., Ganesh S.K., Wiggins R.C. et al. Hypertension induces glomerulosclerosis in phospholipase C-ε1 deficiency. Am J Physiol Renal Physiol. 2020;318(5):F1177–F1187. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00541.2019.

38. Головченко О.В., Абрамова М.Ю., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Локус rs833061 гена VEGF у беременных с преэклампсией ассоциирован с весом новорожденного. Генетика. 2021;57(9):1082–1088. https://doi.org/10.31857/S0016675821090034.