Метаболизм кишечной микробиоты и его роль в течении сахарного диабета

Ежегодно заболеваемость сахарным диабетом (СД) возрастает, число развивающихся осложнений прогрессирует, а большое количество случаев заболевания остается недиагностированным. Все это дает повод говорить о том, что дополнение и усовершенствование современных стратегий лечения заболевания могут изменить нынешнюю обстановку. Известно, что одним из звеньев патогенеза нарушений углеводного обмена, в частности СД, является изменение кишечной микробиоты (КМ) и ее метаболизма. К метаболитам КМ относят короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), некоторые газы, энергию и другие низкомолекулярные метаболиты. Наибольший интерес с точки зрения влияния на течение СД представляют КЦЖК. Помимо того что они являются основным источником энергии для колоноцитов, а также проявляют защитные и антиишемические свойства в отношении кишечной стенки, КЦЖК способствуют увеличению насыщения, снижению инсулинорезистентности, обладают протективными свойствами в отношении β-клеток поджелудочной железы и влияют на снижение массы тела. Функции КЦЖК настолько разнообразны, что уместно говорить об их роли в случае СД как с относительной, так и с абсолютной недостаточностью инсулина. Вследствие своей пластичности, КМ может изменять свой состав и функции под воздействием определенных изменений в организме, однако при СД изменения носят стойкий характер, и количество, соотношение и функции микроорганизмов изменяются необратимо, вызывая соответствующие изменения в количества КЦЖК. Учитывая положительное влияние КЦЖК на углеводный обмен, модуляция метаболитов КМ может рассматриваться в качестве эффективного дополнения к терапии СД. Одним из мощных факторов, проявляющих положительное влияние на КМ, являются пищевые волокна (ПВ). ПВ являются субстратом для метаболизма микробиоты, способствуют поддержанию необходимого для КМ pH в просвете кишечника, а также регулируют пассаж пищи в желудочно-кишечном тракте. ПВ и КЦЖК имеют большой потенциал в качестве эффективного дополнения к имеющейся на данный момент противодиабетической терапии.

1. Ардатская М.Д. Роль пищевых волокон в коррекции нарушений микробиоты и поддержании иммунитета. РМЖ. 2020;(12):24–29. Режим доступа: https://www.rusmedreview.com/upload/iblock/48d/24-29.pdf.

2. Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г., Ойноткинова О.Ш. Кишечная микробиота как эндокринный орган. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):299–306. https://doi.org/10.14341/omet12457.

3. Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г., Ойноткинова О.Ш. Кишечная микробиота как фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Терапевтический архив. 2020;92(10): 97–104. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.000778.

4. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника. Альманах клинической медицины. 2015;(40):12–34. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2015-40-12-34.

5. Kolodny O., Schulenburg H. Microbiome-mediated plasticity directs host evolution along several distinct time scales. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2020;375(1808):20190589. https://doi.org/10.1098/rstb.2019.0589.

6. Покровская Е.В., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Новые взгляды на состояние кишечной микробиоты при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Обзор литературы. Сахарный диабет. 2019;22(3):253–262. https://doi.org/10.14341/DM10194.

7. Flint H.J., Scott K.P., Duncan S.H., Louis P., Forano E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes. 2012;3(4):289–306. https://doi.org/10.4161/gmic.19897.

8. Ардатская М.Д. Клиническое применение пищевых волокон. М.: 4ТЕ Арт; 2010. 48 с. Режим доступа: http://www.medbiopharm.ru/sp/Ardatskaya-pv-metodichka.pdf.

9. Тлюстангелова Р.К., Долинный С.В., Пшеничная Н.Ю. Роль короткоцепочечных жирных кислот в патогенезе острых кишечных инфекций и постинфекционных синдромов. РМЖ. 2019;(10):31–35. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/infektsionnye_bolezni/Roly_korotkocepochechnyh_ghirnyh_kislot_v_patogeneze_ostryh_kishechnyh_infekciy_i_postinfekcionnyh_sindromov.

10. Ардатская М.Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике: теоретические аспекты и возможности клинического применения. М.: Форте принт; 2014. 64 с. Режим доступа: http://www.drfalkpharma.ru/Zacofalk_2014.pdf.

11. Егшатян Л.В., Кушханашхова Д.А., Ермилова Е.С., Аскерханов Р.Г. Микробиота кишечника у пациентов с ожирением и после бариатрических операций. Эндокринная хирургия. 2019;13(1):5–16. https://doi.org/10.14341/serg10112.

12. Fuller R., Perdigon G. Gut Flora, Nutrition, Immunity and Health. Blackwell Publishing; 2003. 290 p. https://doi.org/10.1002/9780470774595.

13. Midtvedt A.C., Midtvedt T. Production of short chain fatty acids by the intestinal microflora during the first 2 years of human life. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1992;15(4):395–403. https://doi.org/10.1097/00005176-199211000-00005.

14. Charney A.N., Micic L., Egnor R.W. Nonionic diffusion of short-chain fatty acids across rat colon. Am J Physiol. 1998;274(3):G518–24. https://doi.org/10.1152/ajpgi.1998.274.3.G518.

15. Harig J.M., Soergel K.H., Barry J.A., Ramaswamy K. Transport of propionate by human ileal brush-border membrane vesicles. Am J Physiol. 1991;260(5Pt1):G776–82. https://doi.org/10.1152/ajpgi.1991.260.5.G776.

16. Nedjadi T., Moran A.W., Al-Rammahi M.A., Shirazi-Beechey S.P. Characterization of butyrate transport across the luminal membranes of equine large intestine. Exp Physiol. 2014;99(10):1335–1347. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2014.077982.

17. Yoshikawa T., Hill T.E., Yoshikawa N., Popov V.L., Galindo C.L., Garner H.R. et al. Dynamic innate immune responses of human bronchial epithelial cells to severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. PLoS ONE. 2010;5(1):e8729. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008729.

18. Hu J., Lin S., Zheng B., Cheung P. Short-chain fatty acids in control of energy metabolism. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58(8):1243–1249. https://doi.org/10.1080/10408398.2016.1245650.

19. Stumpff F. A look at the smelly side of physiology: transport of short chain fatty acids. Pflugers Arch. 2018;470(4):571–598. https://doi.org/10.1007/s00424-017-2105-9.

20. Boets E., Deroover L., Houben E., Vermeulen K., Gomand S.V., Delcour J.A., Verbeke K. Quantification of in Vivo Colonic Short Chain Fatty Acid Production from Inulin. Nutrients. 2015;7(11):8916–8929. https://doi.org/10.3390/nu7115440.

21. Priyadarshini M., Wicksteed B., Schiltz G.E., Gilchrist A., Layden B.T. SCFA Receptors in Pancreatic β Cells: Novel Diabetes Targets? Trends Endocrinol Metab. 2016;27(9):653–664. https://doi.org/10.1016/j.tem.2016.03.011.

22. Hamer H.M., Jonkers D., Venema H., Vanhoutvin S., Troost F.J., Brummer R-J. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(2):104–119. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x.

23. Boets E., Gomand S.V., Deroover L., Preston T., Vermuelen K., De Pretr V. et al. Systemic availability and metabolism of colonic-derived short-chain fatty acids in healthy subjects: A stable isotope study. J Physiol. 2017;595(2):541–555. https://doi.org/10.1113/JP272613.

24. Lê K-A., Li Y., Xu X., Yang W., Liu T., Zhao X. et al. Alterations in fecal Lactobacillus and Bifidobacterium species in type 2 diabetic patients in Southern China population. Front Physiol. 2013;(3):496. https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00496.

25. Everard A., Belzer C., Geurts L., Ouwerkerk J.P., Druart C., Bindels L.B. et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(22):9066–9071. https://doi.org/10.1073/pnas.1219451110.

26. Harbison J.E., Roth-Schulze A., Giles L.C., Tran C.D., Ngui K.M., Penno M.A. et al. Gut microbiome dysbiosis and increased intestinal permeability in children with islet autoimmunity and type 1 diabetes: A prospective cohort study. Pediatr Diabetes. 2019;20(5):574–583. https://doi.org/10.1111/pedi.12865.

27. Zhao L., Zhang F., Ding X., Wu G., Lam Y.Y., Wang X. et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018;359(6380):1151–1156. https://doi.org/10.1126/science.aao5774.

28. Adachi K., Sugiyama T., Yamaguchi Y., Tamura Y., Izawa S., Hijikata Y. et al. Gut microbiota disorders cause type 2 diabetes mellitus and homeostatic disturbances in gut-related metabolism in Japanese subjects. J Clin Biochem Nutr. 2019;64(3):231–238. https://doi.org/10.3164/jcbn.18-101.

29. Cani P.D., Everard A., Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(6):935–940. https://doi.org/10.1016/j.coph.2013.09.008.

30. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Chatelier E.L., Sunagawa S. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262–266. https://doi.org/10.1038/nature15766.

31. Sohail M., Althani A., Anwar H., Rizzi R., Marey H.E. Role of the gastrointestinal tract microbiome in the pathophysiology of diabetes mellitus. J Diabetes Res. 2017;9631435. https://doi.org/10.1155/2017/9631435.

32. Tilg H., Moschen A. Microbiota and diabetes: An evolving relationship. Gut. 2014;63(9):1513–1521. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306928.

33. Gao Z., Yin J., Zhang J., Ward R.E., Martin R.J., Lefevre M. et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009;58(7):1509–1517 https://doi.org/10.2337/db08-1637.

34. Zhang L., Du J., Yano N., Wang H., Zhao Y.T., Dubielecka P.M. et al. Sodium Butyrate Protects-Against High Fat Diet-Induced Cardiac Dysfunction and Metabolic Disorders in Type II Diabetic Mice. J Cell Biochem. 2017;118(8):2395–2408. https://doi.org/10.1002/jcb.25902.

35. Li Z., Yi C.X., Katiraei S., Kooijman S., Zhou E., Chung C.K. et al. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit. Gut. 2018;67(7):1269–1279. http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314050.

36. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Dachary P., Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016;165(6):1332–1345.https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041.

37. Silva Y.P., Bernardi A., Frozza R.L. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol. 2020;(11):25. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00025.

38. Marino E., Richards J., McLeod K.H., Stanley D., Yap Y. A., Knight J. et al. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes. Nat Immunol. 2017;18(5):552–562. https://doi.org/10.1038/ni.3713.

39. Danobeitia J.S., Chlebeck P.J., Shokolenko I., Ma X., Wilson G., Fernandez L.A. Novel fusion protein targeting mitochondrial DNA improves pancreatic islet functional potency and islet transplantation outcomes. Cell Transpl. 2017;26(11):1742–1754. https://doi.org/10.1177/0963689717727542.

40. Modak A.M., Datar S.P., Bhonde R.R., Ghaskadbi S.S. Differential susceptibility of chick and mouse islets to streptozotocin and its co-relation with islet antioxidant status. J Comp Physiol B. 2007;177(2):247–257. https://doi.org/10.1007/s00360-006-0126-3.

41. Hu S., Kuwabara R., de Haan B. J., Smink A. M., de Vos P. Acetate and Butyrate Improve β-cell Metabolism and Mitochondrial Respiration under Oxidative Stress. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1542. https://doi.org/10.3390/ijms21041542.

42. Vetrani C., Costabile G., Luongo D., Naviglio D., Rivellese A.A., Riccardi G., Giacco R. Effects of whole-grain cereal foods on plasma short chain fatty acid concentrations in individuals with the metabolic syndrome. Nutrition. 2016;32(2):217–221. https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.08.006.

43. Chambers E., Viardot A., Psichas A., Morrison D.J., Murphy K.G., Zac-Varghese S.E.K. et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 2014;64(11):1744–1754. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-307913.

44. Yoshida H., Ishii M., Akagawa M. Propionate suppresses hepatic gluconeogenesis via GPR43/AMPK signaling pathway. Arch Biochem Biophys. 2019;(672):108057. https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.07.022.

45. Frost G., Sleeth M.L., Sahuri-Arisoylu M., Lizabra B., Cerdan S., Brody L. et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun. 2014;(5):3611. https://doi.org/10.1038/ncomms4611.

46. Perry R.J., Peng L., Barry N.A., Cline G.W., Zhang D., Cardone R.L. et al. Acetate mediates a microbiome-brain-β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016;534(7606):213–217. https://doi.org/10.1038/nature18309.

47. Yamashita H., Fujisawa K., Ito E., Idei S., Kawaguchi N., Kimoto M. et al. Improvement of Obesity and Glucose Tolerance by Acetate in Type 2 Diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) Rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2007;71(5):1236–1243. https://doi.org/10.1271/bbb.60668.

48. Kootte R.S., Levin E., Salojärvi J., Smits L.P., Hartstra A.V., Udayappan S.D. et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017;26(4):611–619. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.09.008.

49. Fushimi T., Tayama K., Fukaya M., Kitakoshi K., Nakai N., Tsukamoto Y., Sato Y. The efficacy of acetic acid for glycogen repletion in rat skeletal muscle after exercise. Int J Sports Med. 2002;23(3):218–222. https://doi.org/10.1055/s-2002-23172.

50. Velazquez M., Davies C., Marett R., Slavin J.L., Feirtag J.M. Effect of oligossaccharides and fibre substitutes on short-chain fatty acid production by human faecal microflora. Anaerobe. 2000;6(2):87–92. https://doi.org/10.1006/anae.1999.0318.

51. Takagi T., Naito Y., Higashimura Y., Ushiroda C., Mizushima K., Ohashi Y. et al. Partially hydrolysed guar gum ameliorates murine intestinal inflammation in association with modulating luminal microbiota and SCFA. Br J Nutr. 2016;116(7):1199–1205. https://doi.org/10.1017/S0007114516003068.