Обоснованная терапия додементных когнитивных нарушений блокаторами кальциевых каналов

Додементные когнитивные нарушения являются важной частью спектра когнитивных нарушений как наиболее перспективные в плане предотвращения конверсии в деменцию. Вместе с тем лечение додементных когнитивных нарушений представляет определенные трудности в связи с отсутствием четких лекарственных стратегий с высоким уровнем доказательности. Согласно действующим клиническим рекомендациям первоочередное значение в лечении додементных когнитивных нарушений имеет коррекция модифицируемых факторов риска прогрессирования когнитивных нарушений и нелекарственные методы терапии. Тем не менее существует большая потребность в получении доказательств патогенетически обоснованного применения лекарств с потенциально эффективным механизмом действия. Универсальным и ранним патогенетическим событием при многих заболеваниях ЦНС, приводящих к развитию когнитивных нарушений, в т. ч. болезни Альцгеймера, является дисгомеостаз кальция. В этой связи применение лекарств, регулирующих обмен кальция в нейронах в лечении пациентов с додементными когнитивными нарушениями, особенно препаратов с высокой проникающей способностью в мозговой кровоток, является потенциально обоснованным. В статье проведен обзор данных современных исследований, изучающих эффективность и безопасность нимодипина селективного блокатора кальциевых каналов II класса. Приведены примеры использования нимодипина в лечении и профилактике додементных синдромов различного генеза: болезни Альцгеймера, хронической церебральной гипоперфузии, постлучевой и постоперационной когнитивной дисфункции и др. Приведены экспериментальные данные о применении нимодипина в профилактике послеоперационного делирия у пожилых и в терапии некогнитивных неврологических расстройств. Дано обоснование перспектив расширения области применения и направления для дальнейшего исследования нимодипина.

1. Ткачева О.Н., Яхно Н.Н., Незнанов Н.П, Левин О.С., Гусев Е.И., Мартынов М.Ю. и др. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста: клинические рекомендации. 2020. 317 с. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/890/original/Клиничеa<ие_рекомендации_Когнитивные_расстройства_у_лиц_пожилого_и_старческого_возраста.pdf?1614860915.

2. Мхитарян Э.А., Чердак М.А. Возможности дифференциальной диагностики и лечения болезни Альцгеймера на стадии умеренного когнитивного расстройства. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(23):22-28. Режим доступа: https://umedp.ru/upload/iblock/89d/Mhitaryan.pdf.

3. Пилипович А.А. Мемантин в терапии когнитивных расстройств. Доктор Ру. 2017;8(137):50-58. Режим доступа: https://journaldoctor.ru/en/catalog/psikhiatriya/memantin-v-terap.

4. Russ T.C., Morling J.R. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2012.2(9):CD009132. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009132.pub2.

5. Raschetti R., Albanese E., Vanacore N., Maggini M. Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: A systematic review of randomised trials. PLoS Med . 2007;4(11): e338. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040338.

6. Khachaturian Z.S. Hypothesis on the regulation of cytosol calcium concentration and the aging brain. Neurobiol Aging. 1987;8:345-346. https://doi.org/10.1016/0197-4580(87)90073-x.

7. Khachaturian Z.S. Calcium, membranes, aging, and Alzheimer's disease. Introduction and overview. Ann N YAcad Sci. 1989;568:1-4. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1989.tb12485.x.

8. Landfield P.W., Pitler T.A. Prolonged Ca2+-dependent after hyperpolarizations in hippocampal neurons of aged rats. Science. 1984;226:1-4. https://doi.org/10.1126/science.6494926.

9. Landfield PW. Increased calcium current' hypothesis of brain aging. Neurobiol Aging. 1987;8:346-347. https://doi.org/10.1016/0197-4580(87)90074-1.

10. Berridge MJ. Neuronal calcium signaling. Neuron. 1998;21(1):13-26. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(00)80510-3.

11. Bezprozvanny I., Mark P. Mattson Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease. Trends Neurosci. 2008;31(9):454-463. https://doi.org/0.1016/j.tins.2008.06.005.

12. Arispe N., Rojas E., Pollard H.B. Alzheimer disease amyloid beta protein forms calcium channels in bilayer membranes: blockade by trometh-amine and aluminum. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(2):567-571. https://doi.org/10.1073/pnas.90.2.567.

13. Ito E., Oka K., Etcheberrigaray R., Nelson TJ. Internal Ca2+ mobilization is altered in fibroblasts from patients with Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(2):534-538. https://doi.org/10.1073/pnas.91.2.534.

14. Leissring M.A., Paul B.A., Parker I., Cotman C.W. Alzheimer's presenilin-1 mutation potentiates inositol 1,4,5-trisphosphate-mediated calcium signaling in Xenopus oocytes. J Neurochem. 1999;72(3):1061-1068. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1999.0721061.x.

15. Stutzmann G.E., Caccamo A., LaFerla F.M., Parker I. Dysregulated IP3 signaling in cortical neurons of knock-in mice expressing an Alzheimer's-linked mutation in presenilin1 results in exaggerated Ca2+ signals and altered membrane excitability. J Neurosci. 2004;24(2):508-513. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4386-03.2004.

16. Stutzmann G.E., Smith I., Caccamo A., Oddo S. Enhanced ryanodine receptor recruitment contributes to Ca2+ disruptions in young, adult, and aged Alzheimer's disease mice. J Neurosci. 2006;26(19):5180-5189. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0739-06.2006.

17. Leissring M.A., Akbari Y., Fanger C.M., Cahalan M.D. Capacitative calcium entry deficits and elevated luminal calcium content in mutant presenilin-1 knockin mice. J Cell Biol. 2000;149(4):793-798. https://doi.org/10.1083/jcb.149.4.793.

18. Yoo A.S., Cheng I., Chung S., Grenfell T.Z. Presenilin-mediated modulation of capacitative calcium entry. Neuron. 2000;27(3):561-572. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(00)00066-0.

19. Nelson O., Tu H., Lei T., Bentahir M. Familial Alzheimer disease-linked mutations specifically disrupt Ca2 + leak function of presenilin 1. J Clin Invest. 2007;117(5):1230-1239. https://doi.org/10.1172/JCI30447.

20. Nelson O., Supnet C., Liu H., Bezprozvanny I. Familial Alzheimer's disease mutations in presenilins: effects on endoplasmic reticulum calcium homeostasis and correlation with clinical phenotypes. J Alzheimers Dis. 2010;21(3):781-793. https://doi.org/10.3233/JAD-2010-100159.

21. Zhang H., Sun S., Herreman A., De Strooper B. Role of presenilins in neuronal calcium homeostasis. J Neurosci. 2010;30(25):8566-8580. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1554-10.2010.

22. Nelson O., Supnet C., Tolia A., Horre K. Mutagenesis mapping of the presenilin 1 calcium leak conductance pore. J Biol Chem. 2011;286(25):22339-22347. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.243063.

23. Peterson C., Gibson G., Blass J. Altered calcium uptake in cultured skin fibroblasts from patients with Alzheimer's disease. N Engl J Med. 1985;312:1063-1065. https://doi.org/10.1056/NEJM198504183121618.

24. Попугаева Е.А., Власова О.Л., Безпрозванный И.Б. Роль внутриклеточного кальция в развитии патогенеза болезни Альцгеймера. Научно-технические ведомости СПбГПУ. Физико-математические науки. 2014;189(1):79-90. Режим доступа: https://physmath.spbstu.ru/userfiles/files/volume/ph_1_2014.pdf.

25. Cascella R., Cecchi C. Calcium Dyshomeostasis in Alzheimer's Disease Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2021;22:4914. https://doi.org/10.3390/ijms22094914.

26. Nanclares C., Baraibar A.M., Araque A., Kofuji P Dysregulation of Astrocyte-Neuronal Communication in Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2021;22:7887. https://doi.org/10.3390/ijms22157887.

27. Tong B.C.-K., Wu AJ., Li M., Cheung K.-H. Calcium signaling in Alzheimer's disease & therapies. BBA Molecular Cell Research. 2018;1865:1745-1760. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2018.07.018.

28. Boeckel G.R., Ehrlich B.E. NCS-1 is a regulator of calcium signaling in health and disease. BBA Molecular Cell Research. 2018;1865:1660-1667. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2018.05.005.

29. Colbourne L., Harrison PJ. Brain-penetrant calcium channel blockers are associated with a reduced incidence of neuropsychiatric disorders. Mol Psychiatry. 2022;27(9):3904-3912. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01615-6.

30. Li J.-W., Ren S.-H., Ren J.-R., Zhen ZJ., Li L.R., Hao X.-D., Ji H.-M. Nimodipine Improves Cognitive Impairment After Subarachnoid Hemorrhage in Rats Through IncRNA NEAT1/miR-27a/MAPT Axis. Drug Design, Development and Therapy. 2020;14:2295-2306. https://doi.org/10.2147/DDDT.S248115.

31. Biessels GJ., ter Laak M.P, Hamers F.P, Gispen W.H. Neuronal Ca2+ disreg-ulation in diabetes mellitus. Eur J Pharmacol. 2002;447(2-3):201-209. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(02)01844-7.

32. Singhal K., Sandhir R. L-type calcium channel blocker ameliorates diabetic encephalopathy by modulating dysregulated calcium homeostasis. J Neurosci Res. 2015;93(2):296-308. https://doi.org/10.1002/jnr.23478.

33. Есин Р.Г., Сафина Д.Р, Хакимова А.Р., Есин О.Р Нейровоспаление и невропатология. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4):107-112. https://doi.org/10.17116/jnevro2021121041107.

34. Hopp S.C., D'Angelo H.M., Royer S.E., Kaercher R.M., Crockett A.M., Adzovic L., Wenk G.L.Calcium dysregulation via L-type voltage-dependent calcium channels and ryanodine receptors underlies memory deficits and synaptic dysfunction during chronic neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2015;12:56. https://doi.org/10.1186/s12974-015-0262-3.

35. Ghanbari-Maman A., Ghasemian-Roudsari F., Aliakbari S., Gholami Pourbadie H., Khodagholi F., Shaerzadeh F., Daftari M. Calcium Channel Blockade Ameliorates Endoplasmic Reticulum Stress in the Hippocampus Induced by Amyloidopathy in the Entorhinal Cortex. Iran J Pharm Res. 2019;18(3):1466-1476. https://doi.org/10.22037/ijpr.2019.111532.13216.

36. Hu M., Liu Z., Lv P, Wang H., Zhu Y.. Oi Q. et al. Nimodipine activates neuroprotective signaling events and inactivates autophages in the VCID rat hippocampus. Neurol Res. 2017;39(10):904-909. https://doi.org/10.1080/01616412.2017.1356157.

37. Zhang Q., Li Y., Bao Y., Yin C., Xin X., Guo Y et al. Pretreatment with nimodipine reduces incidence of POCD by decreasing calcineurin mediated hippocampal neuroapoptosis in aged rats. BMC Anesthesiology. 2018;18:42. https://doi.org/10.1186/s12871-018-0501-0.

38. Zhang Q., Tianbao Y., Yanan L., Xi X., Jinhua H., Qiujun W. Pre-treatment with nimodipine and 7.5% hypertonic saline protects aged rats against postoperative cognitive dysfunction via inhibiting hippocampal neuronal apoptosis. BehavBrain Res. 2017;15(321):1-7. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2016.12.029.

39. Wang S., Yang H., Zhang J., Zhang B., Liu T., Gan L., Zheng J. Efficacy and safety assessment of acupuncture and nimodipine to treat mild cognitive impairment after cerebral infarction: a randomized controlled trial. BMC Complement Altern Med. 2016;16(1):361. https://doi.org/10.1186/s12906-016-1337-0.

40. Zhang J., Liu N., Yang C. Effects of rosuvastatin in combination with nimodipine in patients with mild cognitive impairment caused by cerebral small vessel disease. Panminerva Med. 2019;61(4):439-443. https://doi.org/10.23736/S0031-0808.18.03475-4.

41. Tong J., Li J., Zhang Q.-S., Yang J.-K., Zhang L., Liu H.-Y. et al. Delayed cognitive deficits can be alleviated by calcium antagonist nimodipine by downregulation of apoptosis following whole brain radiotherapy. Oncology Letters. 2018;16:2525-2532. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8968.

42. Li Y.-N., Zhang Q., Yin C.-P., Guo Y.-Y., Huo S.-P., Wang L., Wang Q.-J. Effects of nimodipine on postoperative delirium in elderly under general anesthesia. Medicine. 2017;96:19(e6849). http//doi.org/10.1097/MD.0000000000006849.

43. Moreno L.C.G.E.A.I., Solas M., Martinez-Oharriz M.C., Munoz E., Santos-Magalhaes N.S., Ramirez MJ., Irache J.M. Pegylated nanoparticles for the oral delivery of nimodipine: Pharmacokinetics and effect on the anxiety and cognition in mice. Int J Pharm. 2018;543(1-2):245-256. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.03.048.

44. Desai R.A.. Davies A.L., Rossi N.D., Tachrount M., Dyson A., Gustavson B. et al. Nimodipine Reduces Dysfunction and Demyelination in Models of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2020;88:123-136. https://doi.org/10.1002/ana.25749.

45. Haile M., Galoyan S., Li Y.-S., Cohen B.H., Quartermain D., Blanck T., Bekker A. Nimodipine-Induced Hypotension but Not Nitroglycerin-Induced Hypotension Preserves Longand Short-Term Memory in Adult Mice. Anesth Analg. 2012;114(5):1034-1041. https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e31824b2b05.

46. Torrente F., Bustin J., Triskier F., Ajzenman N., Tomio A., Mastai R., Lopez Boo F. Effect of a Social Norm Email Feedback Program on the Unnecessary Prescription of Nimodipine in Ambulatory Care of Older Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(12):e2027082. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.27082.