Возможности применения препаратов мелатонина при расстройствах сна

Обсуждается роль в организме и биологическое значение гормона шишковидной железы мелатонина. Представлены данные о влиянии на биологические ритмы у человека и животных, а также на состояние сна в целом. У людей и животных, ведущих дневной образ жизни, мелатонин действует на супрахиазменные ядра гипоталамуса, ослабляя стимулирующий бодрствование сигнал внутренних часов, тем самым способствуя засыпанию. Приводятся результаты клинических исследований применения мелатонина при различных расстройствах сна: нарушениях суточного ритма сна и бодрствования (синдром смены часовых поясов (джетлаг), синдром отставленной фазы сна, нерегулярный цикл), парасомниях (расстройство поведения в быстром сне) и инсомнии. Клинически значимый и статистически достоверный эффект препаратов мелатонина с высоким уровнем доказательности был подтвержден при нарушениях ритма сна и бодрствования, менее выраженный – при парасомниях. Наибольшей степенью доказанности обладают эффекты мелатонина, используемого в качестве лекарственного препарата при синдроме смены часовых поясов. Препарат мелатонина рекомендуется принимать до перелета и в новом месте пребывания в соответствии с временем его вечерней секреции в данном часовом поясе. При синдроме задержки фазы сна начало секреции мелатонина задерживается, отражая общее запаздывание времени внутренних часов организма. Прием препаратов мелатонина приводит к смещению цикла сон–бодрствование на более раннее время. При расстройстве поведения в быстром сне назначение препаратов мелатонина для уменьшения избыточной двигательной активности предпочтительнее, чем бензодиазепинов, поскольку это расстройство проявляется у людей старших возрастных групп, и следует избегать нежелательного эффекта на когнитивные функции. При хронической инсомнии действие мелатонина достоверно превышает эффект плацебо и наиболее выражено у людей старших возрастных групп. Одним из путей увеличения эффективности препаратов мелатонина может стать применение комбинированных препаратов, сочетающих хронобиологический и седативный эффекты.

1. Tordjman S., Chokron S., Delorme R., Charrier A., Bellissant E., Jaafari N. Fougerou C. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. Current Neuropharmacology. 2017;15(3):434–443. https://doi.org/10.2174/1570159X14666161228122115.

2. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G.J.M., Cardinali D.P., Poeggeler B., Hardeland R. Melatonin: Nature’s most versatile biological signal? FEBS J. 2006;273(13):2813–2838. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2006.05322.x.

3. Pevet P., Challet E. Melatonin: both master clock output and internal time-giver in the circadian clock network. J Physiology-Paris. 2011;105(4–6):170–182. https://doi.org/10.1016/j.jphysparis.2011.07.001.

4. Arendt J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. 2006;23(1–2)9:21–37. https://doi.org/10.1080/07420520500464361.

5. Miller S.C., Pandi-Perumal S.R., Esquifino A.I., Cardinali D.P. The role of melatonin in immunoenhancement: Potential application in cancer. Int J Exp Pathol. 2006;87(2):81–87. https://doi.org/10.1111/j.09599673.2006.00474.x.

6. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Maestroni G.J.M., Esquifino A.I., Hardeland R., Cardinali D.P. Role of melatonin in neurodegenerative diseases. Neurotox Res. 2005;7(4):293–318. https://doi.org/10.1007/BF03033887.

7. Hardeland R., Pandi-Perumal S.R. Melatonin, a potent agent in antioxidative defense: Actions as a natural food constituent, gastrointestinal factor, drug and prodrug. Nutr Metab. 2005;(2):1–15. https://doi.org/10.1186/1743-7075-2-22.

8. Guzman-Marin R., Suntsova N., Methippara M., Greiffenstein R., Szymusiak R., McGinty D. Sleep deprivation suppresses neurogenesis in the adult hippocampus of rats. Eur J Neurosci. 2005;22(8):2111–2116. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2005.04376.x.

9. Kong X., Li X., Cai Z., Yang N., Liu Y., Shu J., Pan L., Zuo P. Melatonin regulates the viability and differentiation of rat midbrain neural stem cells. Cell Mol Neurobiol. 2008;28(4):569–579. https://doi.org/10.1007/s10571-007-9212-7.

10. Moriya T., Horie N., Mitome M., Shinohara K. Melatonin influences the proliferative and differentiative activity of neural stem cells. J Pineal Res. 2007;42(4):411–418. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00435.x.

11. Reiter R.J. Neuroendocrine effects of light. Int J Biometeorol. 1991;35(3):169–175. https://doi.org/10.1007/BF01049063.

12. Iwasaki S., Nakazawa K., Sakai J., Kometani K., Iwashita M., Yoshimura Y., Maruyama T. Melatonin as a local regulator of human placental function. J Pineal Res. 2005;39(3):261–265. https://doi.org/10.1111/j.1600079X.2005.00244.x.

13. Kennaway D.J. Melatonin and development: physiology and pharmacology. Semin Perinatol. 2000;24(4):258–266. https://doi.org/10.1053/sper.2000.8594.

14. Niles L.P., Armstrong K.J., Rincón Castro L.M., Dao C.V., Sharma R., McMillan C.R. et al. Neural stem cells express melatonin receptors and neurotrophic factors: colocalization of the MT1 receptor with neuronal and glial markers. BMC Neurosci. 2004;(5):1–9. https://doi.org/10.1186/1471-2202-5-41.

15. Ladizesky M.G., Cutrera R.A., Boggio V., Somoza J., Centrella J.M., Mautalen C., Cardinali D.P. Effect of melatonin on bone metabolism in ovariectomized rats. Life Sci. 2001;70(5):557–565. https://doi.org/10.1016/S0024-3205(01)01431-X.

16. Roth J.A., Kim B.G., Lin W.L., Cho M.I. Melatonin promotes osteoblast differentiation and bone formation. J Biol Chem. 1999;274(31):22041–22047. https://doi.org/10.1074/jbc.274.31.22041.

17. Koyama H., Nakade O., Takada Y., Kaku T., Lau K.H. Melatonin at pharmacologic doses increases bone mass by suppressing resorption throught downregulation of the RANKL-mediated osteoclast formation and activation. J Bone Miner Res. 2002;17(7):1219–1229. https://doi.org/10.1359/jbmr.2002.17.7.1219.

18. Nakade O., Koyama H., Ariji H., Yajima A., Kaku T. Melatonin stimulates proliferation and type I collagen synthesis in human bone cells in vitro. J Pineal Res. 1999;27(2):106–110. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.1999.tb00603.x.

19. Dibner C., Schibler U. Circadian timing of metabolism in animal models and humans. J Intern Med. 2015;277(5):513–527. https://doi.org/10.1111/joim.12347.

20. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J Pineal Res. 2008;44(1):26–40. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2007.00519.x.

21. Aleandri V., Spina V., Morini A. The pineal gland and reproduction. Hum Reprod Update. 1996;2(3):225–235. https://doi.org/10.1093/humupd/2.3.225.

22. Barrell G.K., Thrun L.A., Brown M.E., Viguie C., Karsch F.J. Importance of photoperiodic signal quality to entrainment of the circannual reproductive rhythm of the Ewe. Biol Reprod. 2000;63(3):769–774. https://doi.org/10.1095/biolreprod63.3.769.

23. Kauppila A., Kivela A., Pakarinien A., Vakkuri O. Inverse seasonal relationship between melatonin and ovarian activity in humans in a region with a strong seasonal contrast in luminosity. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(5):823–828. https://doi.org/10.1210/jcem-65-5-823.

24. Fargason R.E., Fobian A.D., Hablitz L.M., Paul J.R., White B.A., Cropsey K.L., Gamble K.L. Correcting Delayed Circadian Phase with Bright Light Therapy Predicts Improvement in ADHD Symptoms: A Pilot Study. J Psychiatr Res. 2017;(91):105–110. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2017.03.004.

25. Ferri L., Filardi M., Moresco M., Pizza F., Vandi S., Antelmi E. et al. Non-24Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder and Melatonin Secretion Impairment in a Patient with Pineal Cyst. J Clin Sleep Med. 2017;13(11):1355–1357. https://doi.org/10.5664/jcsm.6816.

26. Flynn-Evans E.E., Lockley S.W. A Pre-Screening Questionnaire to Predict Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder (N24HSWD) among the Blind. J Clin Sleep Med. 2016;12(5):703–710. https://doi.org/10.5664/jcsm.5800.

27. Fukuda T., Haraguchi A., Takahashi M., Nakaoka T., Fukazawa M., Okubo J. et al. A Randomized, Double-Blind and Placebo-Controlled Crossover Trial on the Effect of l-Ornithine Ingestion on the Human Circadian Clock. Chronobiol Int. 2018;35(10):1445–1455. https://doi.org/10.1080/07420528.2018.1490315.

28. Ghaziuddin N., Shamseddeen W., Bertram H., McInnis M., Wilcox H.C., Mitchell P.B. et al. Salivary Melatonin Onset in Youth at Familial Risk for Bipolar Disorder. Psychiatry Res. 2019;274:49–57. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.02.013.

29. Palagini L., Manni R., Aguglia E., Amore M., Brugnoli R., Bioulac S. et al. International Expert Opinions and Recommendations on the Use of Melatonin in the Treatment of Insomnia and Circadian Sleep Disturbances in Adult Neuropsychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2021;(12):1–15. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.688890.

30. Zisapel N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. Br J Pharmacol. 2018;175(16):3190–3199. https://doi.org/10.1111/bph.14116.

31. Steele T.A., Louis E.K., Videnovic A., Auger R.R. Circadian Rhythm Sleep– Wake Disorders: a Contemporary Review of Neurobiology, Treatment, and Dysregulation in Neurodegenerative Disease. Neurotherapeutics. 2021;18(1):53–74. https://doi.org/10.1007/s13311-021-01031-8.

32. Auger R.R., Burgess H.J., Emens J.S., Deriy L.V., Sherene T.M., Sharkey K.M. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Intrinsic Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders: Advanced Sleep-Wake Phase Disorder (ASWPD), Delayed Sleep-Wake Phase Disorder (DSWPD), Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder (N24SWD), and Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder (ISWRD). An Update for 2015. J Clin Sleep Med. 2015;11(10):1199–1236. https://doi.org/10.5664/jcsm.5100.

33. Sletten T.L., Magee M., Murray J.M., Gordon C.J., Lovato N., Kennaway D.J. et al. Efficacy of melatonin with behavioural sleep-wake scheduling for delayed sleep-wake phase disorder: A double-blind, randomized clinical trial. PLoS Med. 2018;15(6):1–24. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002587.

34. Serfaty M., Kennell-Webb S., Warner J., Blizard R., Raven P. Double blind randomised placebo controlled trial of low dose melatonin for sleep disorders in dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2002;17(12):1120–1127. https://doi.org/10.1002/gps.760.

35. Singer C., Tractenberg R.E., Kaye J., Schafer K., Gamst A., Grundman M. et al. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep. 2003;26(7):893–901. https://doi.org/10.1093/sleep/26.7.893.

36. Weissová K., Škrabalová J., Skálová K., Cervená K., Bendová Z., Miletínová E. et al. Circadian rhythms of melatonin and peripheral clock gene expression in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep Med. 2018;52:1–6. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2018.07.019.

37. Jiménez-Jiménez F.J., Alonso-Navarro H., García-Martín E., Agúndez, J.A. Current Treatment Options for REM Sleep Behaviour Disorder. J Pers Med. 2021;11(11):1–21. https://doi.org/10.3390/jpm11111204.

38. McGrane I.R., Leung J.G., St. Louis E.K., Boeve B.F. Melatonin therapy for REM sleep behavior disorder: a critical review of evidence. Sleep Medicine. 2015;16(1):19–26. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2014.09.011.

39. Riemann D., Baglioni C., Bassetti C., Bjorvatn B., Groselj L.D., Ellis J.G. et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017;26(6):675–700. https://doi.org/10.1111/jsr.12594.

40. Kotova O.V., Akarachkova E.S., Belyaev A.A., Borodulina I.V., Pavlova S.V. Efficacy and Safety of the Combined Drug SonNorm Duo in Patients with Insomnia: Results of an Open Randomized Comparative Clinical Trial. Effective Pharmacotherapy. 2022;18(36):60–65. (In Russ.) Available at: https://umedp.ru/articles/effektivnost_i_bezopasnost_kombinirovannogo_preparata_sonnorm_duo_u_patsientov_s_insomniey_rezultaty.html?sphrase_id=110601.