Эффективность применения лумакафтора / ивакафтора у взрослых пациентов с муковисцидозом на протяжении года лечения

Введение. Муковисцидоз – тяжелая системная полиорганная экзокринопатия, тяжесть состояния в 95% случаев обусловлена глубиной поражения органов дыхания. Разрабатываемые на протяжении более чем 50 лет средства симптоматического контроля позволили улучшить выживаемость, однако средняя продолжительность жизни при муковисцидозе (МВ) продолжает быть значительно ниже общепопуляционной. Наиболее многообещающей является таргетная терапия, в результате которой восстанавливается функция хлорного канала. Лумакафтор / ивакафтор – первый препарат таргетной терапии, зарегистрированный в России.

Цель. Оценить влияние терапии лумакафтором / ивакафтором на респираторную функцию, микробиологический профиль, нутритивный и кислородный статус, а также объем вынужденной антибактериальной терапии у взрослых больных МВ.

Материалы и методы. 39 взрослых пациентов с МВ принимали препарат лумакафтор / ивакафтор в течение года. Точками оценки эффективности терапии являлась динамика показателей функции внешнего дыхания: ОФВ₁, ФЖЕЛ, ОФВ₁/ФЖЕЛ, показателей потового теста, нутритивного и кислородного статуса, объема антибактериальной терапии. Оценивалась переносимость препарата. Медиана возраста пациентов 28,9 (11,3) года. 6 пациентов (15,4%) не смогли продолжить терапию в связи с развитием различных нежелательных побочных реакций.

Результаты. На фоне приема препарата лумакафтор / ивакафтор в течение 1–1,5 мес. медиана прироста ФЖЕЛ составила 2,9 (4,1)%, ОФВ₁ – 3,1 (4,1)%, снижение хлоридов пота на 21 (27) ммоль/л. Через 12 мес. лечения медиана прироста ФЖЕЛ составила 2,3 (3,6)%, ОФВ₁ – 2,4 (3,8)%, увеличение ИМТ на 0,6 (0,6) кг/м² и двукратное снижение частоты вынужденной антибактериальной терапии. Отмечено достоверное увеличение показателей ФЖЕЛ и ОФВ₁ и снижение хлоридов пота на 1-м мес. лечения и увеличение ОФВ₁, ИМТ и снижение необходимости в вынужденной антибактериальной терапии через 12 мес. лечения.

Заключение. Первый опыт длительного применения патогенетической терапии препаратом лумакафтор / ивакафтор взрослым пациентам с МВ в России продемонстрировал ожидаемый положительный эффект на респираторную функцию и изменение нутритивного статуса, снижение необходимости в вынужденной антибактериальной терапии и невысокую частоту побочных реакций.

1. Elborn J.S. Cystic fibrosis. Lancet. 2016;388(10059):2519–2531. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00576-6.

2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. M.: Медпрактика-М; 2014. 672 с. Режим доступа: https://gamaleya.org/about/elektronnaya-biblioteka/otdelnye-izdaniya/1192/.

3. Dechecchi M.C., Tamanini A., Cabrini G. Molecular basis of cystic fibrosis: from bench to bedside. Ann Transl Med. 2018;6(17):334. https://doi.org/10.21037/atm.2018.06.48.

4. De Boeck K., Amaral M.D. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2016;4(8):662–674. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)00023-0.

5. Corriveau S., Sykes J., Stephenson A. Cystic fibrosis survival: the changing epidemiology. Curr Opin Pulm Med. 2018;24(6):574–578. https://doi.org/10.1097/MCP.0000000000000520.

6. Derichs N. Targeting a genetic defect: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis. Eur Respir Rev. 2013;22(127):58–65. https://doi.org/10.1183/09059180.00008412.

7. Middleton P.G., Mall М.А., Dřevínek P., Lands L.C., McKone E.F., Polineli D. et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med. 2019;381(19):1809–1819. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908639.

8. Куцев С.И., Ижевская В.Л., Кондратьева Е.И. Таргетная терапия при муковисцидозе. Пульмонология. 2021;31(2):226–236. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-226-236.

9. Каширская Н.Ю., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Клиническая эффективность и безопасность комбинированного препарата ивакафтор/лумакафтор у пациентов с муковисцидозом: обзор международных исследований. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(6S):558–566. https://doi.org/10.15690/vsp.v20i6S.2363.

10. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Усачева М.В., Крылова Н.А. Патогенетическое лечение муковисцидоза: первый клинический случай в России. Пульмонология. 2017;27(2):298–301. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-298-301.

11. Амелина Е.Л., Красовский С.А., Шумкова Г.Л., Крылова Н.А. Таргетная терапия муковисцидоза при генотипе F508del/F508del. Пульмонология. 2019;29(2):235–238. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-2-235-238.

12. Косарева А.Р., Башкина О.А., Сергиенко Д.Ф. Опыт применения лумакафтора/ивакафтора у детей с муковисцидозом в Астраханской области. Acta Biomedica Scientifica. 2022;7(4):101–108. https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.4.12.

13. Кондратьева Е.И., Амелина Е.Л., Чернуха М.Ю., Шерман В.Д., Красовский С.А., Каширская Н.Ю. и др. Обзор клинических рекомендаций «Кистозный фиброз (муковисцидоз)» (2020). Пульмонология. 2021;31(2):135–146. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-2-135-146.

14. Wainwright C.E., Elborn J.S., Ramsey B.W., Marigowda G., Huang X., Cipolli M. et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015;373(3):220–231. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409547.

15. Connett G.J. Lumacaftor-ivacaftor in the treatment of cystic fibrosis: design, development and place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2019;13:2405–2412. https://doi.org/10.2147/DDDT.S153719.

16. Konstan M.W., McKone E.F., Moss R.B., Marigowda G., Tian S., Waltz D. et al. Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir Med. 2017;5(2):107–118. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30427-1.

17. Ratjen F., Hug C., Marigowda G., Tian S., Huang X., Stanojevic S. et al. Efficacy and safety of lumacaftor and ivacaftor in patients aged 6-11 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2017;5(7):557–567. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30215-1.

18. Graeber S.Y., Dopfer C., Naehrlich L., Gyulumyan L., Scheuermann H., Hirtz S. et al. Effects of lumacaftor-ivacaftor therapy on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function in Phe508del homozygous patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(11):1433–1442. https://doi.org/10.1164/rccm.201710-1983OC.

19. McNamara J.J., McColley S.A., Marigowda G., Liu F., Tian S., Owen C.A. et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lumacaftor and ivacaftor combination therapy in children aged 2–5 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: an open-label phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019;7(4):325–335. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30460-0.

20. Burgel P.R., Durieu I., Chiron R., Mely L., Prevotat A., Murris-Espin M. et al. Clinical response to lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis according to baseline lung function. J Cyst Fibros. 2021;20(2):220–227. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2020.06.012.

21. Boyle M.P., Bell S.C., Konstan M.W., McColley S.A., Rowe S.M., Rietschel E. et al. A CFTR corrector (lumacaftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a phe508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(7):527–538. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70132-8.

22. Chilvers M.A., Davies J.C., Milla C., Tian S., Han Z., Cornell A.G. et al. Longterm safety and efficacy of lumacaftor-ivacaftor therapy in children aged 6-11 years with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation: a phase 3, open-label, extension study. Lancet Respir Med. 2021;9(7):721–732. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30517-8.

23. Southern K.W., Murphy J., Sinha I.P., Nevitt S.J. Corrector therapies (with or without potentiators) for people with cystic fibrosis with class II CFTR gene variants (most commonly F508del). Cochrane Database Syst Rev. 2020;12(12):CD010966. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010966.pub3.

24. Aalbers B.L., Hofland R.W., Bronsveld I., de Winter-de Groot K.M., Arets H.G.M., de Kiviet A.C. et al. Females with cystic fibrosis have a larger decrease in sweat chloride in response to lumacaftor/ivacaftor compared to males. J Cyst Fibros. 2021;20(1):e7-e11. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2020.05.004.