Полиморфизм генов сосудистого гомеостаза как рисковый фактор формирования преэклампсии

Введение. Преэклампсия (ПЭ) – серьезное осложнение беременности, которое встречается у 3–8% беременных и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Цель. Оценить роль полиморфизма генов сосудистого гомеостаза в формировании преэклампсии.

Материалы и  методы. Выборка для настоящего исследования включала 250  женщин с  преэклампсией и  209  женщин с нормальным течением гестации (группа контроля). Для анализа были выбраны 5 полиморфных локусов генов сосудистого гомеостаза: α-аддуцина (G460W ADD1), β2-адренорецептора (+46G/A ADRB2), эндотелина-1 (Lys198Asn EDN1), кодирующего субъединицу β3 G-белка (G/A GNB3), цитохрома 3А5 (+6986G/A CYP3A5). Молекулярно-генетическое исследование всех SNPs проводилось методом полимеразной цепной реакции.

Результаты. Установлены генетические варианты, определяющие риск развития преэклампсии. Аллельный вариант 198Lys EDN1 (84,80%) встречается у женщин с клиническим диагнозом ПЭ достоверно чаще по сравнению с женщинами группы контроля (79,67%) (р = 0,05; OШ = 1,43; 95%ДИ 1,01–2,03). Наряду с этим, среди беременных без ПЭ комбинации 198Asn EDN1 х +46A ADRB2 (23,65%) и 198Asn EDN1 х 460G ADD1 х +46A ADRB2 (23,65%) регистрируются в 1,6–1,7 раза чаще, чем среди женщин с ПЭ (14,46 и 13,65% соответственно, р_perm = 0,032).

Заключение. Рисковым фактором формирования преэклампсии является аллель 198Lys EDN1 (OШ = 1,43), а протективное значение имеют комбинации генетических вариантов 198Asn EDN1  х +46A ADRB2  (OШ  =  0,55) и  198Asn EDN1  х +46A ADRB2 х 460G ADD1 (OШ = 0,51). 

1. Jim B., Karumanchi S.A. Preeclampsia: Pathogenesis, Prevention, and LongTerm Complications. Semin Nephrol. 2017;37(4):386–397. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2017.05.011.

2. Peck Palmer O.M., Das S. Preeclampsia: New Decade, New Diagnostic Efforts. J Appl Lab Med. 2020;5(6):1149–1152. https://doi.org/10.1093/jalm/jfaa124.

3. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Гусева Е.В. Результаты конфиденциального аудита по поводу смертности от преэклампсии и эклампсии в России в 2017–2018 гг. Акушерство и гинекология. 2020;(1):119–127. https://doi.org/10.18565/aig.2020.1.119-127.

4. Ходжаева З.С., Ошхунова М.С., Муминова К.Т., Горина К.А., Холин А.М. Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии: научные перспективы и клинические возможности. Акушерство и гинекология. 2022;(12):57–65. https://doi.org/10.18565/aig.2022.218.

5. Борис Д.А., Шмаков Р.Г. Преэклампсия: современный патогенез. Акушерство и гинекология. 2022;(12):12–17. https://doi.org/10.18565/aig.2022.213.

6. Головченко О.В. Молекулярно-генетические детерминанты преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):139–149. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11.

7. Backes C.H., Markham K., Moorehead P., Cordero L., Nankervis C.A., Giannone P.J. Maternal preeclampsia and neonatal outcomes. J Pregnancy. 2011;2011:214365. https://doi.org/10.1155/2011/214365.

8. Решетников E.A. Полиморфизм генов, ассоциированных с возрастом менархе, и риск формирования осложнений беременности у женщин Центрально-Черноземного региона России. Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(2):132–142. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-3.

9. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Преэклампсия в центре внимания врачапрактика. Акушерство и гинекология. 2014;(6):4–9. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Preeklampsiya-v-centre-vnimaniya-vrachapraktika.html.

10. Ghulmiyyah L., Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia / eclampsia. Semin Perinatol. 2012;36(1):56–59. https://doi.org/10.1053/j.semperi.2011.09.011.

11. Reshetnikov E.A., Akulova L.Y., Dobrodomova I.S., Dvornyk V.Y., Polonikov A.V., Churnosov M.I. The insertion-deletion polymorphism of the ACE gene is associated with increased blood pressure in women at the end of pregnancy. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(3):623–632. https://doi.org/10.1177/1470320313501217.

12. Фролова О.Г., Павлович С.В., Гребенник Т.К. Статистика преэклампсии и эклампсии при современных параметрах учета рождений. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2014;(2):70–74. Режим доступа: https://journals.rudn.ru/medicine/article/view/2860/2333/ru_RU..

13. Severinova O.V., Lokteva T.I., Gureev V.V., Zhernakova N.I., Osipova O.A., Dolzhikov A.A., Pokrovskaya T.G. The effect of arginase ii selective inhibitors on the functional parameters of experimental animals in adma-like pre-eclampsia. Journal of International Pharmaceutical Research. 2019;46(4):272–275. Available at: https://95.167.109.86/bitstream/123456789/31730/1/Lokteva_The%20effect.pdf.

14. Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Белоцерковцева Л.Д., Федюнина И.А., Зинин В.Н., Песегова С.В. Новые маркеры раннего прогнозирования преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2022;(6):50–58. https://doi.org/10.18565/aig.2022.6.50-58.

15. Кан Н.Е., Мирзабекова Д.Д., Тютюнник В.Л., Красный А.М. Эпигенетические аспекты патогенеза преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2022;(12):5–10. https://doi.org/10.18565/aig.2022.198.

16. Glotov A.S., Kazakov S.V., Vashukova E.S., Pakin V.S., Danilova M.M., Nasykhova Y.A. et al. Targeted sequencing analysis of ACVR2A gene identifies novel risk variants associated with preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;32(17):2790–2796. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1449204.

17. Wilson B.J., Watson M.S., Prescott G.J., Sunderland S., Campbell D.M., Hannaford P. et al. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study. BMJ. 2003;326(7394):845. https://doi.org/10.1136/bmj.326.7394.845.

18. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A., Bushueva O., Orlova V., Krikun E. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139–1144. https://doi.org/10.1111/jog.13329.

19. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Дериш К.Ф. Роль полиморфизмов генов системы ренин-ангиотензин в этиологии ранней и поздней преэклампсии. Вопросы гинекологии. акушерства и перинатологии. 2017;16(4):8–12. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2017-4-8-12.

20. Gerasimova E.M., Fedotov S.A., Kachkin D.V., Vashukova E.S., Glotov A.S., Chernoff Y.O., Rubel A.A. Protein misfolding during pregnancy: New approaches to preeclampsia diagnostics. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6183. https://doi.org/10.3390/ijms20246183.

21. Chen C.W., Jaffe I.Z., Karumanchi SA. Pre-eclampsia and cardiovascular disease. Cardiovasc Res. 2014;101(4):579–586. https://doi.org/10.1093/cvr/cvu018.

22. García-Rivas G., Castillo E.C., Gonzalez-Gil A.M., Maravillas-Montero J.L., Brunck M., Torres-Quintanilla A. et al. The role of B cells in heart failure and implications for future immunomodulatory treatment strategies. ESC Heart Fail. 2020;7(4):1387–1399. https://doi.org/10.1002/ehf2.12744.

23. Reshetnikov E., Ponomarenko I., Golovchenko O., Sorokina I., Batlutskaya I., Yakunchenko T. et al. The VNTR polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and blood pressure in women at the end of pregnancy. Taiwan J Obstet Gynecol. 2019;58(3):390–395. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.11.035.

24. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Genetic factors of hysteromyoma. Research Journal of Medical Sciences. 2015;9(4):182–185. https://doi.org/10.3923/rjmsci.2015.182.185.

25. Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A., Batlutskaya I.V., Polonikov A.V. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014;5(6):1344–1347. Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=24005792&ysclid=lg58994lpo56893354.

26. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic Analysis of the Liability to the Hyperplastic Processes of the Uterus. Research Journal of Pharmaceutical Biological and Chemical Sciences. 2015;6(5):1563–1566. Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=24950174&ysclid=lg5879h8x7278865378.

27. Barden A.E., Herbison C.E., Beilin L.J., Michael C.A., Walters B.N., van Bockxmeer F. M. Association between the endothelin-1 gene Lys198Asn polymorphism blood pressure and plasma endothelin-1 levels in normal and pre-eclamptic pregnancy. J Hypertens. 2001;19(10):1775–1782. https://doi.org/10.1097/00004872-200110000-00011.

28. Aggarwal P., Jain V., Srinivasan R., Jha V. Maternal EDN1 G5665T polymorphism influences circulating endothelin-1 levels and plays a role in determination of preeclampsia phenotype. J Hypertens. 2009;27(10):2044–2050. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32832f7f3f.

29. Шпагина Л.А., Герасименко О.Н., Дробышев В.А., Чачибая З.К. Полиморфизм генов эндотелиальной дисфункции и системного гемостаза у больных вибрационной болезнью в сочетании с артериальной гипертензией. Journal of Siberian Medical Sciences. 2015;(1):35. Режим доступа: https://jsms.elpub.ru/jour/article/view/36/37.

30. Galaviz-Hernandez C., Arámbula-Meraz E., Medina-Bastidas D., Sosa-Macias M., Lazalde-Ramos B.P., Ortega-Chavez M., Hernandez-Garcia L. The paternal polymorphism rs5370 in the EDN1 gene decreases the risk of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2016;6(4):327–332. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2016.07.002.

31. Li J., Yin W., Liu M.-S., Mao L.-J., Wang X.-H. Potential correlation between EDN1 gene polymorphisms with preeclampsia. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(4):1602–1608. https://doi.org/10.26355/eurrev_202002_20334.

32. Cизова О.В., Парамонова Е.К., Вольф Ю., Коричкина Л.Н., Блинова Н.И., Радьков О.В. Генетические аспекты преэклампсии и хронической артериальной гипертензии (обзор литературы). Верхневолжский медицинский журнал. 2018;17(3):33–37. Режим доступа: https://medjournal.tvergma.ru/367/.

33. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Страмбовская Н.Н., Колмакова К.А. Вазоактивные гены как молекулярно-генетические предикторы тяжелой преэклампсии. Гинекология. 2019;21(1):10–13. https://doi.org/10.26442/20795696.2019.1.190231

34. Радьков О.В., Логутова Л.С., Калинкин М.Н., Заварин В.В., Дадабаев В.К. Ассоциация полиморфизмов генов ADD1 и ACE с клинико-патогенетическими особенностями преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(2):22–25. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/rossijskij-vestnik-akushera-ginekologa/2012/2/031726-6122201225.

35. Sun C. J., Li L., Li X., Zhang W.Y., Liu X.W. Novel SNPs of WNK1 and AKR1C3 are associated with preeclampsia. Gene. 2018;668:27–32. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.05.055.

36. Sousa A.C., Reis R.P., Pereira A., Borges S., Freitas A.I., Guerra G. et al. Genetic Polymorphisms Associated with the Onset of Arterial Hypertension in a Portuguese Population. Acta Med Port. 2018;31(10):542–550. https://doi.org/10.20344/amp.9184.

37. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98–104. https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.

38. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;(4):66–72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

39. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani M.F. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005;171(4):2113–2121. https://doi.org/10.1534/genetics.105.048090.

40. Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. A Polygenic Approach to the Study of Polygenic Diseases. Acta Naturae. 2012;4(3):59–71. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3491892/.

41. Che J.R., Jack A.A., Motsinger-Reif C.C., Brown C.C. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: evaluation and recommendations for use. BioData Min. 2014;(7):9. https://doi.org/10.1186/1756-0381-7-9.

42. Palmo T., Abbasi B.A., Chanana N., Sharma K., Faruq M., Thinlas T. et al. The EDN1 Missense Variant rs5370G > T Regulates Adaptation and Maladaptation under Hypobaric Hypoxia. Int J Environ Res and Public Health. 2022;19(18):11174. https://doi.org/10.3390/ijerph191811174.

43. Kido T., Sawamura T., Masaki T. The processing pathway of endothelin-1 production. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;31(1):S13-S15. https://doi.org/10.1097/00005344-199800001-00006.

44. Rossi G.P., Pitter G. Genetic variation in the endothelin system: do polymorphisms affect the therapeutic strategies? Ann N Y Acad Sci. 2006;1069:34–50. https://doi.org/10.1196/annals.1351.004.

45. Ahmed M., Rghigh A. Polymorphism in Endothelin-1 Gene: An Overview. Current Clinical Pharmacology. 2016;11(3):191. https://doi.org/10.2174/1574884711666160701000900.

46. Titus A., Marappa-Ganeshan R. Physiology, Endothelin. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551627.

47. Alnakash A.H., Mushina Z.A. Relationship between preeclampsia umbilical blood flow and perinatal outcomes. Int J Sci Res Pub. 2015;5(12):465–470. Available at: https://www.ijsrp.org/research-paper1215/ijsrp-p4870.pdf.

48. Aslan O., Gurger M., Atescelik M., Kara M., Sen A., Alatas O.D. et al. Endothelin‐1 Lys198Asn and rs10478694 polymorphism in ischemic stroke. Biomed Res. 2017;28(2):750–754. Available at: http://acikerisim.mu.edu.tr/xmlui/bitstream/handle/20.500.12809/6493/Murat.pdf?sequence=1&isAllowed=y.

49. Fang Z., Li M., Ma Z., Tu G. Association of endothelin‐1 gene polymorphisms with essential hypertension in a Chinese population. Genet Mol Res. 2017;16(3):gmr16037446. https://doi.org/10.4238/gmr16037446.