Опыт лечения больных тромбоэмболией легочной артерии с использованием апиксабана и ультразвуковых ингаляций нефракционированного гепарина

Введение. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – одна из ведущих причин смерти даже у госпитализированных пациентов. Результаты ее стандартного лечения разочаровывают. Нами с 2004 г. апробирован новый способ лечения гемодинамически незначимой ТЭЛА (собственный патент РФ от 2002 г. RU 2224525 C1) путем применения нефракционированного гепарина (НФГ) в ультразвуковых ингаляциях (УЗИГ) небулайзером, с 2014 г. – в комбинации с приемом апиксабана.
Цель. Усовершенствовать методики лечения ТЭЛА.
Материалы и методы. Проанализирована госпитальная летальность 713 пациентов отделения кардиореанимации с гемодинамически незначимой ТЭЛА в период с 1 января 2002 по 31 декабря 2017 г. С 2004 г. пациенты получали УЗИГ в дозе 5000 ЕД НФГ 2 раза в сутки. С 2014 г. УЗИГ были дополнены оральным антикоагулянтом апиксабаном: 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней и по 5 мг 2 раза в сутки в последующем.
Результаты и  обсуждение. Отмечена отчетливая тенденция к  снижению госпитальной летальности пациентов с  ТЭЛА, совпадающая по времени с началом применения УЗИГ. Ни развития системных кровотечений, ни формирования гепарининдуцированной тромбоцитопении не наблюдалось. Приводятся клинические наблюдения успешной редукции нарушения перфузии легких, подтвержденные повторным сцинтиграфическим исследованием с  интервалом 7  дней. Поскольку НФГ, в отличие от низкомолекулярных гепаринов, рекомендуется пациентам с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и при выраженном ожирении, методика УЗИГ у таких пациентов имеет преимущества перед использованием низкомолекулярных гепаринов.
Заключение. УЗИГ – доступная, простая, безопасная и эффективная методика лечения пациентов с гемодинамически незначимой ТЭЛА, особенно если она дополнена использованием апиксабана. Отчетливое улучшение перфузии легких занимает 1 нед., что доказывается динамикой сцинтиграфических изображений.

1. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G., Danchin N., Fitzmaurice D., Galiè N. et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014;35(43):3033–3069. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu283.

2. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.

3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Валиева З.С., Азизов В.А., Акчурин Р.С., Аншелес А.А. и др. Евразийские рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (2020). Евразийский кардиологический журнал. 2021;(1):6–43. https://doi.org/10.38109/2225-1685-2021-1-6-43.

4. Wan S., Quinlan D.J., Agnelli G., Eikelboom J.W. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation. 2004;110(6):744–749. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000137826.09715.9C.

5. Семиголовский Н.Ю., Титков Ю.С., Гайденко Г.В. Новое в интенсивной терапии тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. В: IV Съезд анестезиологов и реаниматологов России: тезисы докладов. М.; 1994. С. 267.

6. Гайденко Г.В., Лосев Н.А., Семиголовский Н.Ю. Способ лечения тромбоэмболии легочной артерии. Патент RU 2224525 C1, 27.02.2004. Режим доступа: https://yandex.ru/patents/doc/RU2224525C1_20040227.

7. Семиголовский Н.Ю., Гайденко Г.В., Малашенко А.В. Тромбоэмболия легочной артерии: эпидемиология, диагностика, перспективы профилактики и лечения. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2002;3(3):16–18.

8. Fralick M., Colacci M., Schneeweiss S., Huybrechts K.F., Lin K.J., Gagne J.J. Effectiveness and Safety of Apixaban Compared With Rivaroxaban for Patients With Atrial Fibrillation in Routine Practice: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;172(7):463–473. https://doi.org/10.7326/M19-2522.

9. Cohen A.T., Hamilton M., Bird A., Mitchell S.A., Li S., Horblyuk R., Batson S. Comparison of the Non-VKA Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban in the Extended Treatment and Prevention of Venous Thromboembolism: Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoS ONE. 2016;11(8):e0160064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160064.

10. Семиголовский Н.Ю., Гайденко Г.В. Ультразвуковые ингаляции гепарина при остром коронарном синдроме и тромбоэмболии легочной артерии. В: Фундаментальная наука и клиническая медицина: сборник научных докладов конференции, Санкт-Петербург, 15–16 ноября 2007 г. СПб.; 2007. С. 101–102.

11. Семиголовский Н.Ю., Азанов Б.А., Верцинский Е.К., Иванова Е.В., Гайденко Г.В. Преимущества ультразвуковых ингаляций гепарина. Артериальная гипертензия. 2008;14(1S-1):24.

12. Семиголовский Н.Ю., Гайденко Г.В., Козлов К.Л., Малашенко А.В. Ингаляции гепарина для профилактики тромбоэмболии легочной артерии в послеоперационном периоде. В: Человек и лекарство: тезисы докладов IX Российского национального конгресса, Москва, 8–12 апреля 2002 г. М.; 2002. С. 95.

13. Семиголовский Н.Ю., Азанов Б.А., Верцинский Е.К., Иванова Е.В., Гайденко Г.В. Ультразвуковые ингаляции гепарина как современный способ профилактики тромбоэмболических осложнений. В: Материалы научной конференции с международным участием, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова, Санкт-Петербург, 25–27 ноября 2010 г. СПб.: Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова; 2010. С. 364.

14. Dixon B., Schultz M.J., Smith R., Fink J.B., Santamaria J.D., Campbell D.J. Nebulized heparin is associated with fewer days of mechanical ventilation in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2010;14(5):R180. https://doi.org/10.1186/cc9286.

15. Bandeshe H., Boots R., Dulhunty J., Dunlop R., Holley A., Jarrett P. et al. Is inhaled prophylactic heparin useful for prevention and Management of Pneumonia in ventilated ICU patients?: The IPHIVAP investigators of the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. J Crit Care. 2016;34:95–102. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2016.04.005.

16. Dixon B., Smith R., Santamaria J.D., Orford N.R., Wakefield B.J., Ives K. et al. A trial of nebulised heparin to limit lung injury following cardiac surgery. Anaesth Intensive Care. 2016;44(1):28–33. https://doi.org/10.1177/0310057X1604400106.

17. Dixon B., Schultz M.J., Hofstra J.J., Campbell D.J., Santamaria J.D. Nebulized heparin reduces levels of pulmonary coagulation activation in acute lung injury. Crit Care. 2010;14(5):445. https://doi.org/10.1186/cc9269.

18. Bendstrup K.E., Gram J., Jensen J.I. Effect of inhaled heparin on lung function and coagulation in healthy volunteers. Eur Respir J. 2002;19(4):606–610. https://doi.org/10.1183/09031936.02.00105202.

19. Phelps M.K., Olson L.M., Patel M.A.V.B., Thompson M.J., Murphy C.V. Nebulized Heparin for Adult Patients With Smoke Inhalation Injury: A Review of the Literature. J Pharm Technol. 2020;36(4):130–140. https://doi.org/10.1177/8755122520925774.

20. Juschten J., Tuinman P.R., Juffermans N.P., Dixon B., Levi M., Schultz M.J. Nebulized anticoagulants in lung injury in critically ill patients-an updated systematic review of preclinical and clinical studies. Ann Transl Med. 2017;5(22):444. https://doi.org/10.21037/atm.2017.08.23.

21. Yildiz-Pekoz A., Ozsoy Y. Inhaled Heparin: Therapeutic Efficacy and Recent Formulations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2017;30(3):143–156. https://doi.org/10.1089/jamp.2015.1273.

22. Van Haren F.M.P., Page C., Laffey J.G., Artigas A., Camprubi-Rimblas M., Nunes Q. et al. Nebulised heparin as a treatment for COVID-19: scientific rationale and a call for randomised evidence. Crit Care. 2020;24(1):454. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03148-2.

23. Van Haren F.M.P., Laffey J.G., Artigas A., Page C., Schultz M.J., Cosgrave D. et al. Can nebulised HepArin Reduce morTality and time to Extubation in patients with COVID-19 Requiring invasive ventilation MetaTrial (CHARTER-MT): Protocol and statistical analysis plan for an investigator-initiated international meta-trial of prospective randomised clinical studies. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(7):3272–3287. https://doi.org/10.1111/bcp.15253.

24. Bertanha M., Rodrigues L.D.S., Mellucci Filho P.L., Moroz A., Pardini M.I.M.C., Sobreira M.L. et al. Nebulized enriched heparin to treat no critical patients with Sars-Cov-2: Triple-blind clinical trial. Medicine (Baltimore). 2021;100(51):e28288. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000028288.