Общая характеристика, результаты и перспективы клинического применения бактериофаговой терапии

Вирусы – это самые многочисленные биологические существа в биосфере земного шара. Их количество огромно ~10³¹, а бактериофаги представляют собой наиболее многочисленную группу вирусов окружающей среды. Неудивительно, что в такой среде и в организме человека, и на его кожных покровах образовалось большое сообщество различных вирусов, представляющих собой вирусный метагеном (виром). В данный виром включены не только вирусы, которые проникают в клетки организма человека и реплицируются в них, используя материал клеток, но и вирусы, мишенью для которых являются только бактерии, а именно бактериофаги. Способность литических бактериофагов с высокой специфичностью убивать определенные бактерии была выявлена в 20-х гг. XX в. В связи с этим литические бактериофаги были предложены и успешно использовались для лечения острых кишечных инфекций. Однако появление антибиотиков, применение которых поначалу было более эффективным для терапии бактериальных инфекций, стало причиной отказа от фаготерапии в западных странах. Возврат внимания научных работников и специалистов практического здравоохранения к использованию бактериофагов в качестве лекарственных препаратов произошел вследствие формирования и распространения множественной лекарственной устойчивости патогенных бактерий к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам. Заболеваемость различными бактериальными инфекциями не уменьшается. В этом обзоре представлены сведения о ряде успешных клинических и экспериментальных применений препаратов бактериофагов при различных заболеваниях, которые вызваны бактериями, или когда бактериальное воспаление возникло в качестве осложнения основного заболевания. Очень важно, что бактериофаги имеют синергетический эффект с антибактериальными препаратами. Бактериофаговая терапия рассматривается как потенциально эффективный метод лечения.

1. Breitbart M., Rohwer F. Here a virus, there a virus, everywhere the same virus? Trends Microbiol. 2005;13(6):278–284. https://doi.org/10.1016/j.tim.2005.04.003.

2. Rohwer F. Global phage diversity. Cell. 2003;113(2):141. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00276-9.

3. Головин C. Бактериофаги: убийцы в роли спасителей. Наука и жизнь. 2017;(6):26–33 Режим доступа: https://nkj.ru/archive/articles/31498/.

4. Wiertsema S.P., van Bergenhenegouwen J., Garssen J., Knippels L.M.J. The Interplay between the Gut Microbiome and the Immune System in the Context of Infectious Diseases throughout Life and the Role of Nutrition in Optimizing Treatment Strategies. Nutrients. 2021;13(3):886. https://doi.org/10.3390/nu13030886.

5. Gregory A.C., Zablocki O., Zayed A.A., Howell A., Bolduc B., Sullivan M.B. The Gut Virome Database Reveals Age-Dependent Patterns of Virome Diversity in the Human Gut. Cell Host Microbe. 2020;28(5):724–740.e8. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.08.003.

6. Norman J.M., Handley S.A., Baldridge M.T., Droit L., Liu C.Y., Keller B.C. et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell. 2015;160(3):447–460. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.002.

7. Manrique P., Bolduc B., Walk S.T., Van Der Oost J., De Vos W.M., Young M.J. Healthy human gut phageome. Proc Natl Acad Sci. USA. 2016;113(37):10400–10405. https://doi.org/10.1073/pnas.1601060113.

8. Zuo T., Lu X.J., Zhang Y., Cheung C.P., Lam S., Zhang F. et al. Gut mucosal virome alterations in ulcerative colitis. Gut. 2019;68(7):1169–1179. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-318131.

9. Lepage P., Colombet J., Marteau P., Sime-Ngando T., Doré J., LeClerc M. Dysbiosis in inflammatory bowel disease: a role for bacteriophages? Gut. 2008;57(3):424–425. https://doi.org/10.1136/gut.2007.134668.

10. Vishwakarma V., Periaswamy B., Bhusan Pati N., Slack E., Hardt W.D., Suar M. A novel phage element of Salmonella enterica serovar Enteritidis P125109 contributes to accelerated type III secretion system 2-dependent early inflammation kinetics in a mouse colitis model. Infect Immun. 2012;80(9):3236–3246. https://doi.org/10.1128/IAI.00180-12.

11. Wagner J., Maksimovic J., Farries G., Sim W.H., Bishop R.F., Cameron D.J. et al. Bacteriophages in gut samples from pediatric Crohn’s disease patients: metagenomic analysis using 454 pyrosequencing. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(8):1598–1608. https://doi.org/10.1097/MIB.0b013e318292477c.

12. Watanabe R., Matsumoto T., Sano G., Ishii Y., Tateda K., Sumiyama Y. et al. Efficacy of bacteriophage therapy against gut-derived sepsis caused by Pseudomonas aeruginosa in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2006;51(2):446–452. https://doi.org/10.1128/AAC.00635-06.

13. Meader E., Mayer M.J., Steverding D., Carding S.R., Narbad A. Evaluation of bacteriophage therapy to control Clostridium difficile and toxin production in an in vitro human colon model system. Anaerobe. 2013;(22):25–30. https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2013.05.001.

14. Sutton T.D.S., Hill C. Gut bacteriophage: current understanding and challenges. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;(10):784. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849833/.

15. Myelnikov D. An alternative cure: the adoption and survival of bacteriophage therapy in the USSR, 1922–1955. J Hist Med Allied Sci. 2018;73(4):385–411. https://doi.org/10.1093/jhmas/jry024.

16. D’Hérelle F. Studies upon Asiatic cholera. Yale J Biol Med. 1929;1(4):195–219. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21433426/.

17. Бабалова Е.Г., Катсиладзе К.Т., Сакварелидзе Л.А., Имнаишвили Н.Ш., Шарашидзе Т.Г., Бадашвили В.А. Профилактические дозы сухого дизентерийного бактериофага. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1968;(2):143–145.

18. Kutter E., De Vos D., Gvasalia G., Alavidze Z., Gogokhia L., Kuh S., Abedon S.T. Phage therapy in clinical practice: treatment of human infections. Curr Pharm Biotechnol. 2010;11(1):69–86. https://doi.org/10.2174/138920110790725401.

19. Watkins R.R., Bonomo R.A. Overview: global and local impact of antibiotic resistance. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(2):313–322. https://doi.org/10.1016/j.idc.2016.02.001.

20. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., Carmeli Y., Falagas M.E., Giske C.G. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012;18(3):268–281. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x.

21. Смирнов А.П., Шамкина П.А., Кривопалов А.А., Янов Ю.К., Шнайдер Н.А., Незнанов Н.Г. Персонализированный подход к применению макролидов в лечении осложненных форм острых бактериальных риносинуситов. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2019;25(3):60–72. https://doi.org/10.33848/foliorl23103825-2019-25-3-60-72.

22. Захарова И.Н., Геппе Н.А., Сугян Н.Г., Денисова А.Р., Бережная И.В. Топические этиотропные препараты в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний глотки у детей дошкольного возраста. Результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного клинического исследования. Российская оториноларингология. 2021;20(1):102–117. https://doi.org/10.18692/1810-4800-2021-1-102-117.

23. Алешкин А.В. Исторический обзор опыта применения бактериофагов в России. Медицинский совет. 2015;(7):12–17. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/204/0.

24. Cryan J.F., O’Riordan K.J., Sandhu K., Peterson V., Dinan T.G. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020;19(2):179–194. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30356-4.

25. Glassner K.L., Abraham B.P., Quigley E.M.M. The microbiome and inflammatory bowel disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):16–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.11.003.

26. Маркина А.Н., Капустина Т.А., Парилова О.В., Белова Е.В. Особенности биоценоза слизистой оболочки глотки и носа у больных с хронической патологией ЛОР-органов, ассоциированной с хламидийной инфекцией. Российская оториноларингология. 2020;19(4):66–73. https://doi.org/10.18692/1810-4800-2020-4-66-73.

27. Бабаев С.Ю., Новожилов А.А., Абубакиров Т.Э., Митрофанова Н.Н., Козаренко Е.А., Шахов А.В. Микробиота барабанной полости у пациентов с хроническим гнойным средним отитом. Российская оториноларингология. 2019;18(3):22–26. https://doi.org/10.18692/1810-4800-2019-3-22-26.

28. Лавренова Г.В., Кучеренко М.Э. Восстановление адекватного микробного пейзажа слизистой оболочки ЛОР-органов и кишечника в целях лечения и профилактики хронического тонзиллита. Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. 2018;24(3):101–111. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=36282452.

29. Шугакова Е.В., Чаукина В.А., Киселёв А.Б., Автушко А.С., Киселёв В.В. Микробиоценоз верхних дыхательных путей как фактор риска местных осложнений послеоперационного периода при экстирпации гортани. Российская оториноларингология. 2017;(1):154–158. Режим доступа: https://www.entru.org/files/j_rus_LOR_1_2017_uv.pdf

30. Breitbart M., Bonnain C., Malki K., Sawaya N.A. Phage puppet masters of the marine microbial realm. Nat Microbiol. 2018;3(7):754–766. https://doi.org/10.1038/s41564-018-0166-y.

31. De Sordi L., Lourenco M., Debarbieux L. “I will survive”: A tale of bacteriophage-bacteria coevolution in the gut. Gut Microbes. 2019;10(1):92–99. https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1474322.

32. Fernandes M.A., Verstraete S.G., Phan T.G., Deng X., Stekol E., LaMere B. Enteric virome and bacterial microbiota in children with ulcerative colitis and crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68(1):30–36. Available at: https://journals.lww.com/jpgn/Fulltext/2019/01000/Enteric_Virome_and_Bacterial_Microbiota_in.8.aspx.

33. Van Belleghem J.D., Dąbrowska K., Vaneechoutte M., Barr J.J., Bollyky P.L. Interactions between Bacteriophage, Bacteria, and the Mammalian Immune System. Viruses. 2018;11(1):10. https://doi.org/10.3390/v11010010.

34. Torres-Barcelo C. The disparate effects of bacteriophages on antibioticresistant bacteria. Emerg Microbes Infect. 2018;7(1):168. https://doi.org/10.1038/s41426-018-0169-z.

35. Cold F., Olsen N.S., Djurhuus A.I.M.S.M., Hansen L.H. Bacteriophage therapy. Ugeskr Laeger. 2020;182(27):V01200041. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32594993/.

36. Petrovic F.A, Lin R.C.Y., Ho J., Maddocks S., Ben Zakour N.L., Iredell J.R. et al. Safety of bacteriophage therapy in severe Staphylococcus aureus infection. Nat Microbiol. 2020;5(3):465–472. https://doi.org/10.1038/s41564-019-0634-z.

37. Cui Z., Guo X., Feng T., Li L. Exploring the whole standard operating procedure for phage therapy in clinical practice. J Transl Med. 2019;17(1):373. https://doi.org/10.1186/s12967-019-2120-z.

38. Dedrick R.M., Guerrero-Bustamante C.A., Garlena R.A., Russell D.A., Ford K., Harris K. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med. 2019;25(5):730–733. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z.

39. Schooley R.T., Biswas B., Gill J.J., Hernandez-Morales A., Lancaster J., Lessor L. et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(10):e00954–17. https://doi.org/10.1128/AAC.00954-17.

40. Aslam S., Courtwright A.M., Koval C., Lehman S.M., Morales S., Furr C.L. et al. Early clinical experience of bacteriophage therapy in 3 lung transplant recipients. Am J Transplant. 2019;19(9):2631–2639. https://doi.org/10.1111/ajt.15503.

41. Kim M., Jo Y., Hwang Y.J., Hong H.W., Hong S.S., Park K., Myung H. Phageantibiotic synergy via delayed lysis. Appl Environ Microbiol. 2018;84(22):02085–18. https://doi.org/10.1128/AEM.02085-18.

42. Бычинин М.В., Антонов И.О., Клыпа Т.В., Мандель И.А., Минец А.И., Колышкина Н.А., Голобокова Я.Б. Нозокомиальная инфекция у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Общая реаниматология. 2022;18(1):4–10. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-1-4-10.

43. Куцевалова О.Ю., Покудина И.О., Розенко Д.А., Мартынов Д.В., Каминский М.Ю. Современные проблемы антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в Ростовской области. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(3):91–96. Режим доступа: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2019-10-3-.

44. Долинный С.В., Краева Л.А., Бургасова О.А., Огаркова Д.А. Оценка клинических данных и видового состава возбудителей верхних дыхательных путей у пациентов с COVID-19 с определением чувствительности к основным этиотропным препаратам. Врач. 2023;34(2):42–46. Режим доступа: https://vrachjournal.ru/ru/25877305-2023-02-09?ysclid=lg6dk6vh7b975866219.

45. Hvas C.L., Dahl Jørgensen S.M., Jørgensen S.P., Storgaard M., Lemming L., Hansen M.M. et al. Fecal microbiota transplantation is superior to fidaxomicin for treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology. 2019;156(5):1324–1332.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.12.019.

46. Zuo T., Wong S.H., Lam K., Lui R., Cheung K., Tang W. et al. Bacteriophage transfer during faecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infection is associated with treatment outcome. Gut. 2018;67(4):634–643. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-313952.

47. Ott S.J., Waetzig G.H., Rehman A., Moltzau-Anderson J., Bharti R., Grasis J.A. et al. Efficacy of sterile fecal filtrate transfer for treating patients with Clostridium difficile infection. Gastroenterology. 2017;152(4):799–811.e7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.11.010.

48. Rasmussen T.S., Mentzel C.M.J., Kot W., Castro-Mejía J.L., Zuffa S., Swann J.R. et al. Faecal virome transplantation decreases symptoms of type 2 diabetes and obesity in a murine model. Gut. 2020;69(12):2122–2130. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320005.

49. Пилецкая У.В., Макаров К.Ю., Соколова Т.М. Оценка эффективности схем лечения бактериального вагиноза с применением геля с бактериофагами. Фармакология & Фармакотерапия. 2022;(1):104–107. https://doi.org/10.46393/27132129_2022_1_104.

50. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Опыт применения геля фагогин в составе терапии неспецифического вульвовагинита. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022;(3):48–53. https://doi.org/10.46393/27826392_2022_3_48.

51. Герасименко Д.А., Сатаева Т.П., Мясникова О.Н., Мурынина П.В., Самцова Г.И., Ушакова Е.Ю. и др. Перспективы фаготерапии заболеваний, вызванных полирезистентными штаммами S. aureus. Таврический медико-биологический вестник. 2022;25(2):170–177. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=49225664.

52. Рабинович И.М., Гилева О.С., Акмалова Г.М., Маннапова Г.Р., Епишова А.А., Гимранова И.А. Опыт использования бактериофагов в комплексном лечении детей с афтозным стоматитом. Стоматология. 2022;101(6):22–27. https://doi.org/10.17116/stomat202210106122.

53. Чухляев П.В., Хавкина Д.А., Руженцова Т.А. Подходы к лечению рецидивирующего цистита в периоде реконвалесценции COVID-19. Академия медицины и спорта. 2021;2(2):27–30. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/podhody-k-lecheniyuretsidiviruyuschego-tsistita-v-periode-rekonvalestsentsii-COVID-19.

54. Llorente C., Jepsen P., Inamine T., Wang L., Bluemel S., Wang H.J. et al. Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by inducing overgrowth of intestinal Enterococcus. Nat Commun. 2017;8(1):837. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00796-x.

55. Duan Y., Llorente C., Lang S., Brandl K., Chu H., Jiang L. et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019;575(7783):505–511. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1742-x.

56. Kwiatek M., Parasion S., Nakonieczna A. Therapeutic bacteriophages as a rescue treatment for drug-resistant infections – an in vivo studies overview. J Appl Microbiol. 2020;128(4):985–1002. https://doi.org/10.1111/jam.14535.