Биоэквивалентность и иммуногенность биоаналога инсулина лизпро по сравнению с референтным препаратом

Введение. Инсулинотерапия – единственный метод лечения сахарного диабета (СД) 1-го типа и один из вариантов интенсификации терапии СД 2-го типа. Производство собственных биоаналогов инсулина увеличит надежность обеспечения больных препаратами, а также потенциально снизит расходы государства на здравоохранение.
Цель. Оценить эквивалентность показателей фармакокинетики  (ФК) и  фармакодинамики  (ФД) инсулина РинЛиз® 100 МЕ/мл (ООО «Герофарм», Россия) в сравнении с оригинальным препаратом Хумалог® 100 МЕ/мл (Lilly France, Франция), а также сопоставимость показателей его безопасности – эффективности и иммуногенности.
Материалы и методы. Клиническое исследование было проведено в два этапа. Первый этап выполнен в дизайне двойного слепого рандомизированного сравнительного перекрестного исследования оценки ФД и ФК с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК) с участием 28 здоровых добровольцев (NCT03604575). Во время ГЭК производился регулярный забор крови для оценки концентрации глюкозы и инсулина. На основании измерения гликемии корректировали скорость инфузии глюкозы (СИГ). Эти данные использованы для расчета параметров ФД: суммарная площадь под кривой зависимости «СИГ – время» (AUC_GIR) и максимальная СИГ за период наблюдения (GIR_max); параметров ФК: суммарная площадь под кривой зависимости «концентрация  – время»  (AUC_ins.) и  максимальная концентрация инсулина в крови за период ГЭК (С_{ins. max}). Второй этап проведен в дизайне многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах с оценкой частоты возникновения иммунного ответа через 26 нед. терапии  (NCT04023344). Сопоставимость ИП считалась доказанной, если 90%-ные доверительные интервалы для отношения геометрических средних ФК и ФД находились в пределах 80–125%.
Результаты. В ходе проведенного исследования установлено, что препараты инсулина РинЛиз® и Хумалог® имеют схожие профили ФК и ФД. Отношение средних геометрических значений AUC_GIR и GIR_max находились в пределах 80–125% и составляли 106 [95–118] и 108 [97–121] % соответственно. Эквивалентность также была подтверждена при оценке соотношений средних геометрических значений AUC_ins, и С_{ins. max} , которые составили 91 [86–97] и 94 [91–97] %. На втором этапе исследования частота возникновения иммунного ответа через 26 нед. терапии между группами также не различалась.
Выводы. Полученные данные демонстрируют биоэквивалентность и  иммуногенность инсулина РинЛиз® оригинальному препарату Хумалог® по показателям ФК, ФД и по параметрам безопасности.

1. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N. et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th ed. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Мокрышева Н.Г., Викулова О.К., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск. Сахарный диабет. 2021;24(1):1–148. https://doi.org/10.14341/DM12802.

3. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A. et al. Association of glycaemia with macro vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405–412. https://doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405.

4. Forouhi N.G., Wareham N.J. Epidemiology of diabetes. Medicine (United Kingdom). 2019;47(1):22–27. https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2018.10.004.

5. Bommer C., Sagalova V., Heesemann E., Manne-Goehler J., Atun R., Bärnighausen T. et al. Global economic burden of diabetes in adults: projections from 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018;41:963–670. https://doi.org/10.2337/dc17-1962.

6. de Mora F. Biosimilars: A Value Proposition. BioDrugs. 2019;33:353–356. https://doi.org/10.1007/s40259-019-00360-7.

7. Heinemann L. Biosimilar insulin and costs: what can weexpect? J Diabetes Sci Technol. 2015;10(2):457–462. https://doi.org/10.1177/1932296815605337.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Петеркова В.А., Майоров А.Ю., Галстян Г.Р., Викулова О.К. Проект рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по применению биосимиляров инсулина. Сахарный диабет. 2021;24(1):76–79. Режим доступа: https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12739/9880.

9. Миронов А.Н. (ред.). Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. IV. М.: Полиграф-плюс; 2014. Режим доступа: https://disk.yandex.ru/i/1oL8AC8SzaF7v.

10. Hirsch I.B. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174–183. https://doi.org/10.1056/NEJMra040832.

11. Del Sindaco P., Ciofetta M., Lalli C., Perriello G., Pampanelli S., Torlone E. et al. Use of the short-acting insulin analogue lispro in intensive treatment of type 1 diabetes mellitus: importance of appropriate replacement of basal insulin and time-interval injection-meal. Diabet Med. 1998;15(7):592–600. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7<592::AID-DIA625>3.0.CO;2-J.

12. Nielsen F.S., Jørgensen L.N., Ipsen M., Voldsgaard A.I., Parving H.H. Longterm comparison of human insulin analogue B10Asp and soluble human insulin in IDDM patients on a basal/bolus insulin regimen. Diabetologia. 1995;38(5):592–598. https://doi.org/10.1007/BF00400729.

13. Rolla A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages of insulin analogues and premixed insulin analogues over human insulins: impact on efficacy and safety. Am J Med. 2008;121(6):S9-S19. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2008.03.022.

14. Sharma A.K., Taneja G., Kumar A., Sahu M., Sharma G., Kumar A. et al. Insulin analogs: Glimpse on contemporary facts and future prospective. Life Sci. 2019;219:90–99. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.01.011.

15. Абраменко Н.Б., Внукова П.И., Головина Е.С., Макаренко И.Е., Мосикян А.А., Никифорова А.Г. и др. Разработка и валидация методики определения нейтрализующих антител к инсулину (гларгин) в плазме крови человека. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):70–78. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-3-70-78.

16. Heise T., Zijlstra E., Nosek L., Heckermann S., Plum-Mörschel L., Forst T. Euglycaemic glucose clamp: what it can and cannot do, and how to do it. Diabetes Obes Metab. 2016;18(10):962–972. https://doi.org/10.1111/dom.12703.

17. Singh B., Saxena A. Surrogate markers of insulin resistance: A review. World J Diabetes. 2010;1(2):36–47. https://doi.org/10.4239/wjd.v1.i2.36.

18. Derwahl K.M., Bailey T.S., Wernicke-Panten K., Ping L., Pierre S. Efficacy and Safety of Biosimilar SAR342434 Insulin Lispro in Adults with Type 2 Diabetes, Also Using Insulin Glargine: SORELLA 2 Study. Diabetes Technol Ther. 2018;20(1):49–58. https://doi.org/10.1089/dia.2017.02812626.

19. Hollander P.A., Carofano W.L., Lam R.L.H., Golm G.T., Eldor R., Crutchlow M.F. et al. Efficacy and safety of MK-1293 insulin glargine compared with originator insulin glargine (Lantus) in type 2 diabetes: A randomized, open-label clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9):2229–2237. https://doi.org/10.1111/dom.13363.