Иммунометаболические аспекты хронического неспецифического воспаления на фоне ожирения

Неутешительные результаты эпидемиологических исследований последних лет продолжают привлекать внимание ученых к ожирению - одной из наиболее острых медицинских и социальных проблем современности. В последние несколько десятилетий жировая ткань рассматривается как иммунобиологический и эндокринный орган, выделяющий большое количество гормонов, адипокинов и факторов роста, играющих важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и множестве иммунных процессов. Новейшие результаты молекулярно-генетических, иммунометаболических (морфологических и микробиологических) исследований заставляют ученых подходить к изучению этого сложного вопроса с различных ракурсов. Одним из них является изменение работы иммунной системы в условиях лишнего веса, в основе которого лежит формирование хронического неспецифического воспаления. Множество исследований показывает, что воспалительный процесс напрямую или опосредованно влияет на формирование осложнений ожирения. Учитывая физиологические эффекты адипокинов, гормональную активность жировой ткани, именно эти механизмы могут стать в перспективе физиологическими мишенями для коррекции иммунометаболических нарушений. В представленном обзоре рассмотрены патогенетические механизмы формирования воспалительного процесса на фоне ожирения, в развитии которого в настоящее время условно выделяют несколько стадий: гипертрофия адипоцитов, гипоксия, некроз адипоцитов, клеточная инфильтрация и формирование фиброза. Также в статье проанализированы современные научные данные о взаимосвязи хронического воспаления с осложнениями ожирения и физиологические особенности детского организма, которые могут быть важным звеном при формировании метаболических нарушений. Кроме того, авторами обсуждается возможная связь формирования различных фенотипов ожирения с нарушением реализации определенных иммунных механизмов - область, в которой в настоящее время имеется значительное количество разногласий и нерешенных вопросов. Дальнейшее изучение фенотипов ожирения является одним из ключевых моментов, лежащих в основе формирования метаболических нарушений при этом заболевании.

1. Ward Z.J., Bleich S.N., Cradock A.L., Barrett J.L., Giles C.M., Flax C. et al. Projected U.S. State-Level Prevalence of Adult Obesity and Severe Obesity. N Engl J Med. 2019;381(25):2440-2450. https://doi.org/10.1056/nejmsa1909301.

2. Afshin A., Forouzanfar M.H., Reitsma M.B., Sur P., Estep K., Lee A. et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377(1):13-27. https//doi.org/10.1056/NEJMoa1614362.

3. Окороков П.Л., Васюкова О.В., Ширяева Т.Ю. Скорость основного обмена в покое и факторы его вариабельности у подростков с простым ожирением. Вопросы детской диетологии. 2019;(3):5-9. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2019-3-5-9.

4. Дахкильгова Х.Т. Детское ожирение: современное состояние. Вопросы Детской Диетологии. 2019;(5):47-53. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2019-5-47-53.

5. Мигачева Н.Б., Скворцова О.В., Михайлова Е.Г., Ракчеева Д.А. Аллергия и ожирение у детей: есть ли связь? Аллергология и иммунология в педиатрии. 2021;(3):17-26. https//doi.org/10.53529/2500-1175-2021-3-17-26.

6. Guzzardi M.A., Pugliese G., Bottiglieri F., Pelosini C., Muscogiuri G., Barrea L. et al. Obesity-related gut hormones and cancer: novel insight into the pathophysiology. IntJ Obes (Lond). 2021;45(9):1886-1898. https//doi.org/10.1038/s41366-021-00865-8.

7. Kabat G.C., Kim M.Y., Lee J.S., Ho G.Y., Going S.B., Beebe-Dimmer J. et al. Metabolic Obesity Phenotypes and Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017;26(12):1730-1735. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-17-0495.

8. Chau C.H., Till C., Price D.K., Goodman P.J., Neuhouser M.L., Pollak M.N. et al. Serum markers, obesity and prostate cancer risk: results from the prostate cancer prevention trial. Endocr Relat Cancer. 2022;29(2):99-109. https://doi.org/10.1530/ERC-21-0107.

9. Milner J.J., Beck M.A. The impact of obesity on the immune response to infection. Proc Nutr Soc. 2012;71(2):298-306. https//doi.org/10.1017/S0029665112000158.

10. de Leeuw AJ.M., Oude Luttikhuis M.A.M., Wellen A.C., Muller C., Calkhoven C.F. Obesity and its impact on COVID-19. J Mol Med (Berl). 2021;99(7):899-915. https://doi.org/10.1007/s00109-021-02072-4.

11. Liebana-Garca R., Olivares M., Bullich-Vilarrubias C., Lopez-Almela I., Romam-Perez M., Sanz Y The gut microbiota as a versatile immunomodulator in obesity and associated metabolic disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101542. https://doi.org/10.1016/j.beem.2021.101542.

12. Johnson A.M., Loftus E.V. Obesity in inflammatory bowel disease: A review of its role in the pathogenesis, natural history, and treatment of IBD. Saudi J Gastroenterol. 2021;27(4):183-190. https//doi.org/10.4103/sjg.sjg_30_21.

13. Alexaki V.I. The Impact of Obesity on Microglial Function: Immune, Metabolic and Endocrine Perspectives. Cells. 2021;10(7):1584. https://doi.org/10.3390/cells10071584.

14. Wang Q., Wang Y., Xu D. The roles of T cells in obese adipose tissue inflammation. Adipocyte. 2021;10(1):435-445. https//doi.org/10.1080/21623945.2021.1965314.

15. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science. 1993;259(5091):87-91. https//doi.org/10.1126/science.7678183.

16. Weisberg S.P., McCann D., Desai M., Rosenbaum M., Leibel R.L., Ferrante A.W.Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003;112(12):1796-1808. https//doi.org/10.1172/JCI19246.

17. Marcelin G., Silveira A.L.M., Martins L.B., Ferreira A.V., Clement K. Deciphering the cellular interplays underlying obesity-induced adipose tissue fibrosis. J Clin Invest. 2019;129(10):4032-4040. https//doi.org/10.1172/JCI129192.

18. O'Rourke R.W. Adipose tissue and the physiologic underpinnings of metabolic disease. Surg Obes Relat Dis. 2018;14(11):1755-1763. https//doi.org/10.1016/j.soard.2018.07.032.

19. Vishvanath L., Gupta R.K. Contribution of adipogenesis to healthy adipose tissue expansion in obesity. J Clin Invest. 2019;129(10):4022-4031. https://doi.org/10.1172/JCI129191.

20. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019;(4):3-17. https://doi.org/10.14341/omet12218.

21. Kawai T., Autieri M.V., Scalia R. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320(3):C375-C391. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00379.2020.

22. Kunz H.E., Hart C.R., Gries K.J., Parvizi M., Laurenti M., Dalla Man C. et al. Adipose tissue macrophage populations and inflammation are associated with systemic inflammation and insulin resistance in obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021;321(1):E105-E121. https//doi.org/10.1152/ajpendo.00070.2021.

23. Herold J., Kalucka J. Angiogenesis in Adipose Tissue: The Interplay Between Adipose and Endothelial Cells. Front Physiol. 2021;11:624903. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.624903.

24. Ying W., Fu W., Lee Y.S., Olefsky J.M. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and в-cell abnormalities. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(2):81-90. https//doi.org/10.1038/s41574-019-0286-3.

25. Zatterale F., Longo M., Naderi J., Raciti G.A., Desiderio A., Miele C., Beguinot F. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Front Physiol. 2020;10:1607. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01607.

26. Fiory F., Mirra P., Nigro C., Pignalosa F.C., Zatterale F., Ulianich L. et al. Role of the HIF-1a/Nur77 axis in the regulation of the tyrosine hydroxylase expression by insulin in PC12 cells. J Cell Physiol. 2019;234(7):11861-11870. https://doi.org/10.1002/jcp.27898.

27. Russo L., Lumeng C.N. Properties and functions of adipose tissue macrophages in obesity. Immunology. 2018;155(4):407-417. https//doi.org/10.1111/imm.13002.

28. Guzik T.J., Skiba D.S., Touyz R.M., Harrison D.G. The role of infiltrating immune cells in dysfunctional adipose tissue. Cardiovasc Res. 2017;113(9):1009-1023. https//doi.org/10.1093/cvr/cvx108.

29. Ершевская А.Б. Патогенетические механизмы пубертатной инсулинорезистентности. Значение в формировании метаболических нарушений. Вестник Новгородского государственного университета. Серия: Медицинские науки. 2020;(1):з8-40. https//doi.org/10.34680/2076-8052.2020.1(117).38-40.

30. Minchenko D.O. Insulin resistance in obese adolescents affects the expression of genes associated with immune response. Endocr Regul. 2013;16(2-2):147-150. https//doi.org/10.2478/enr-2019-0009.

31. Calcaterra V., Regalbuto C., Porri D., Pelizzo G., Mazzon E., Vinci F. et al. Inflammation in Obesity-Related Complications in Children: The Protective Effect of Diet and Its Potential Role as a Therapeutic Agent. Biomolecules. 2020;10(9):1324. https://doi.org/10.3390/biom10091324.

32. Яковенко В.В. Прогностическое значение особенностей уровня инсулиноподобного фактора роста-1 у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением. Таврический медико-биологический вестник. 2013;16(2-2):147-150. Режим доступа: https//elibrary.ru/item.asp?icl=22833518.

33. Czogala W., Strojny W., Tomasik P., Multanowski M.B., Wojcik M., Miklusiak K. et al. The Insight into Insulin-Like Growth Factors and Insulin-Like Growth-Factor-Binding Proteins and Metabolic Profile in Pediatric Obesity. Nutrients. 2021;13(7):2432. https://doi.org/10.3390/nu13072432.

34. Jaksic M., Martinovic M., Gligorovic-Barhanovic N., Antunovic T., Nedovic-Vukovic M. Relationship between insulin-like growth factor-1, insulin resistance and metabolic profile with pre-obesity and obesity in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2021;34(3):301-309. https://doi.org/10.1515/jpem-2020-0447.

35. Butler M.G., Miller J.L., Forster J.L. Prader-Willi Syndrome - Clinical Genetics, Diagnosis and Treatment Approaches: An Update. Curr Pediatr Rev. 2019;15(4):207-244. https://doi.org/10.2174/1573396315666190716120925.

36. Chung S. Growth and Puberty in Obese Children and Implications of Body Composition. J Obes Metab Syndr. 2017;26(4):243-250. https://doi.org/10.7570/jomes.2017.26.4.243.

37. Nieuwenhuis D., Pujol-Gualdo N., Arnoldussen I.A.C., Kiliaan A.J. Adipokines: A gear shift in puberty. Obes Rev. 2020;21(6):e13005. https://doi.org/10.1111/obr.13005.

38. Nokoff N., Thurston J., Hilkin A., Pyle L., Zeitler P.S., Nadeau K.J. et al. Sex Differences in Effects of Obesity on Reproductive Hormones and Glucose Metabolism in Early Puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(10):4390-4397. https://doi.org/10.1210/jc.2018-02747.

39. Vukovic R., Dos Santos T.J., Ybarra M., Atar M. Children With Metabolically Healthy Obesity: A Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:865. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00865.

40. Bluher M. Metabolically Healthy Obesity. Endocr Rev. 2020;41(3):bnaa004. https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa004.

41. Смирнова Н.Н., Куприенко Н.Б., Новикова В.П., Зудинова Е.В. Молекулярные основы фенотипов ожирения. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2021;(4):98-105. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2021-100-4-98-105.

42. van Vliet-Ostaptchouk J.V., Nuotio M.L., Slagter S.N., Doiron D., Fischer K., Foco L. et al. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies. BMC Endocr Disord. 2014;14:9. https://doi.org/10.1186/1472-6823-14-9.

43. Maude H., Sanchez-Cabanillas C., Cebola I. Epigenetics of Hepatic Insulin Resistance. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:681356. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.681356.

44. Лавренова Е. А., Драпкина О.М. Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия Ожирение и метаболизм. 2020;(1):48-55. https://doi.org/10.14341/omet9759.

45. Zhang A.M.Y., Wellberg E.A., Kopp J.L., Johnson J.D. Hyperinsulinemia in Obesity, Inflammation, and Cancer. Diabetes Metab J. 2021;45(3):285-311. https://doi.org/10.4093/dmj.2020.0250.

46. El-Wakkad A., Hassan Nel-M., Sibaii H., El-Zayat S.R. Proinflammatory, anti-inflammatory cytokines and adiponkines in students with central obesity. Cytokine. 2013;61(2):682-687. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.11.010.

47. Song P., Zhang Y., Yu J., Zha M., Zhu Y., Rahimi K., Rudan I. Global Prevalence of Hypertension in Children: A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Pediatr. 2019;173(12):1154-1163. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2019.3310.

48. Ormazabal V., Nair S., Elfeky O., Aguayo C., Salomon C., Zuniga F.A. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):122. https://doi.org/10.1186/s12933-018-0762-4.

49. Battineni G., Sagaro G.G., Chintalapudi N., Amenta F., Tomassoni D., Tayebati S.K. Impact of Obesity-Induced Inflammation on Cardiovascular Diseases (CVD). Int J Mol Sci. 2021;22(9):4798. https://doi.org/10.3390/ijms22094798.

50. Flisiak-Jackiewicz M., Bobrus-Chociej A., Wasilewska N., Lebensztejn D.M. From Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) to Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease (MAFLD)-New Terminology in Pediatric Patients as a Step in Good Scientific Direction? J Clin Med. 2021;10(5):924. https://doi.org/10.3390/jcm10050924.

51. Bence K.K., Birnbaum M.J. Metabolic drivers of non-alcoholic fatty liver disease. Mol Metab. 2021;50:101143. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101143.

52. Luci C., Bourinet M., Leclere P.S., Anty R., Gual P. Chronic Inflammation in Non-Alcoholic Steatohepatitis: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:597648. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.597648.