Эффективность поддерживающей терапии олапарибом у пациента с семейным BRCA1-мутированным метастатическим раком поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из наиболее агрессивных и неблагоприятно текущих онкологических заболеваний. У подавляющего большинства пациентов на момент установления диагноза процесс носит нерезектабельный или метастатический характер. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лекарственном лечении большинства злокачественных новообразований, непосредственные и отдаленные результаты лечения РПЖ по-прежнему остаются крайне неудовлетворительными, так как 5-летняя общая выживаемость не превышает 10%. Высокая молекулярно-генетическая гетерогенность, характерная для аденокарцином поджелудочной железы, низкая частота драйверных изменений, сложности в диагностике и быстрое прогрессивное ухудшение общего состояния большинства пациентов – лишь немногие причины, определяющие отсутствие высокоспецифичного лечения. Понимание того факта, что порядка 10–15% опухолей поджелудочной железы являются проявлением генетически детерминированных синдромов, изменило возможности лекарственного лечения этой когорты пациентов. Одной из таких причин является носительство мутации BRCA1/2, при этом относительный риск РПЖ составляет соответственно 2,36 при мутации BRCA1 и 3,34 при BRCA2. Опыт применения и подтвержденная эффективность PARP-ингибиторов позволили успешно применять эту группу препаратов в терапии BRCA-мутированного рака яичников и молочной железы. Польза от назначения олапариба в качестве поддерживающей терапии при BRCA-мутированном РПЖ была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы POLO. В данной статье представлен клинический пример применения олапариба у пациента с семейным BRCA1-мутированным метастатическим РПЖ.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7–33. https://doi.org/10.3322/caac.21654.

3. Sohal D.P., Mangu P.B., Khorana A.A., Shah M.A, Philip P.A., O’Reilly E.M. et al. Metastatic Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(23):2784–2796. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.67.1412.

4. Conroy T., Desseigne F., Ychou M., Bouché O., Guimbaud R., Bécouarn Y. et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817–1825. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1011923.

5. Von Hoff D.D., Ervin T., Arena F.P., Chiorean E.G., Infante J., Moore M. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691–1703. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1304369.

6. Burris H.A. 3rd, Moore M.J., Andersen J., Green M.R., Rothenberg M.L., Modiano M.R. et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403–2413. https://doi.org/10.1200/JCO.1997.15.6.2403.

7. Swayden M., Iovanna J., Soubeyran P. Pancreatic cancer chemo-resistance is driven by tumor phenotype rather than tumor genotype. Heliyon. 2018;4(12):e01055. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2018.e01055.

8. Klein A.P. Genetic susceptibility to pancreatic cancer. Mol Carcinog. 2012;51(1):14–24. https://doi.org/10.1002/mc.20855.

9. Klein A.P., Brune K.A., Petersen G.M., Goggins M., Tersmette A.C., Offerhaus G.J. et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634–2638. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-03-3823.

10. Hiripi E., Lorenzo Bermejo J., Li X., Sundquist J., Hemminki K. Familial association of pancreatic cancer with other malignancies in Swedish families. Br J Cancer. 2009;101(10):1792–1797. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605363.

11. Schneider R., Slater E.P., Sina M., Habbe N., Fendrich V., Matthäi E. et al. German national case collection for familial pancreatic cancer (FaPaCa): ten years experience. Fam Cancer. 2011;10(2):323–330. https://doi.org/10.1007/s10689-010-9414-x.

12. Goggins M., Overbeek K.A., Brand R., Syngal S., Del Chiaro M., Bartsch D.K. et al. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut. 2020;69(1):7–17. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319352.

13. Gardiner A., Kidd J., Elias M.C., Young K., Mabey B., Taherian N. et al. Pancreatic Ductal Carcinoma Risk Associated With Hereditary Cancer-Risk Genes. J Natl Cancer Inst. 2022;114(7):996–1002. https://doi.org/10.1093/jnci/djac069.

14. Vietri M.T., D’Elia G., Caliendo G., Albanese L., Signoriello G., Napoli C., Molinari A.M. Pancreatic Cancer with Mutation in BRCA1/2, MLH1, and APC Genes: Phenotype Correlation and Detection of a Novel Germline BRCA2 Mutation. Genes (Basel). 2022;13(2):321. https://doi.org/10.3390/genes13020321.

15. Murphy K.M., Brune K.A., Griffin C., Sollenberger J.E., Petersen G.M., Bansal R. et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res. 2002;62(13):3789–3793. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12097290/

16. George A., Kaye S., Banerjee S. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(5):284–296. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.191.

17. Li S., Silvestri V., Leslie G., Rebbeck T.R., Neuhausen S.L., Hopper J.L. et al. Cancer Risks Associated With BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants. J Clin Oncol. 2022;40(14):1529–1541. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02112

18. Farmer H., McCabe N., Lord C.J., Tutt A.N., Johnson D.A., Richardson T.B. et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917–921. https://doi.org/10.1038/nature03445.

19. Kindler H.L., Hammel P., Reni M., Van Cutsem E., Macarulla T., Hall M.J. et al. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(34):3929–3939. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01604.

20. Axilbund J.E., Argani P., Kamiyama M., Palmisano E., Raben M., Borges M. et al. Absence of germline BRCA1 mutations in familial pancreatic cancer patients. Cancer Biol Ther. 2009;8(2):131–135. https://doi.org/10.4161/cbt.8.2.7136.

21. Hahn S.A., Greenhalf B., Ellis I., Sina-Frey M., Rieder H., Korte B. et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214–221. https://doi.org/10.1093/jnci/95.3.214.

22. Couch F.J., Johnson M.R., Rabe K.G., Brune K., de Andrade M., Goggins M. et al. The prevalence of BRCA2 mutations in familial pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(2):342–346. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-06-0783.