Тофацитиниб в лечении ревматоидного артрита – данные реальной практики и рандомизированных клинических исследований

В статье приведено обоснование необходимости наличия большого арсенала лекарственных препаратов для лечения многолетнего ревматоидного артрита. Представлены данные рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующих о высокой эффективности тофацитиниба в разных дозах в виде монотерапии, или комбинации с метотрексатом, или другими классическими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами в отношении подавления активности и прогрессирования заболевания в различных группах больных, как не ответивших на метотрексат, так и не ответивших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли альфа. Данные продленных фаз рандомизированных клинических исследований показали устойчивость эффективности тофацитиниба в течение до 9,5 лет. Представлены данные реальной клинической практики, подтвердившие высокую эффективность препарата и отметившие быстроту развития эффекта и его высокую анальгетическую активность. Обсуждаются вопросы безопасности тофацитиниба с акцентом на сердечно-сосудистую безопасность препарата, учитывая добавления в последние рекомендации Европейской антиревматической лиги 2022 г. о необходимости учитывать факторы риска развития сердечно-сосудистых нежелательных явлений при планировании терапии ингибиторами янус-киназ. Отмечается, что некоторое увеличение риска таких нежелательных явлений при назначении тофацитиниба, по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа, отмечено у лиц старшего возраста, имеющих хотя бы один фактор риска развития сердечно-сосудистых событий. Данные по безопасности тофацитиниба представлены по данным метаанализов, систематических обзоров, сведениям из национальных регистров, открытых наблюдательных исследований, а также по результатам использования препарата в реальной клинической практике. Отмечено появление в РФ отечественного дженерика оригинального препарата.

1. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bijlsma J.W.J., Burmester G.R., Dougados M., Kerschbaumer A. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685–699. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216655.

2. Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W., Breedveld F.C., Boumpas D., Burmester G. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631–637. https://doi.org/10.1136/ard.2009.123919.

3. van Vollenhoven R.F., Fleischmann R., Cohen S., Lee E.B., García Meijide J.A., Wagner S. et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508–519. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112072.

4. van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 2000;27(1):261–263. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10648051.

5. van der Heijde D., Tanaka Y., Fleischmann R., Keystone E., Kremer J., Zerbini C. et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-fourmonth phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013;65(3):559–570. https://doi.org/10.1002/art.37816.

6. Fleischmann R., Kremer J., Cush J., Schulze-Koops H., Connell C.A., Bradley J.D. et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495–507. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1109071.

7. Kremer J., Li Z.G., Hall S., Fleischmann R., Genovese M., Martin-Mola E. et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013;159(4):253–261. https://doi.org/10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00006.

8. Burmester G.R., Blanco R., Charles-Schoeman C., Wollenhaupt J., Zerbini C., Benda B. et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9865):451–460. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61424-X.

9. Lee E.B., Fleischmann R., Hall S., Wilkinson B., Bradley J.D., Gruben D. et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370(25):2377–2386. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310476.

10. Каратеев А.Е., Погожева Е.Ю., Амирджанова В.Н., Филатова Е.С., Лила А.М., Мазуров В.И. и др. Оценка эффективности тофацитиниба при ревматоидном артрите в реальной клинической практике: взаимосвязь между снижением боли в первые 4 недели и активностью заболевания через 3–6 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2021;(4):394–400. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-394-400.

11. Авдеева А.С., Мисиюк А.С., Сатыбалдыев А.М., Лукина Г.В., Сороцкая В.Н., Жиляев Е.В. и др. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020;(3):262–267. Режим доступа: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2891.

12. Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Самигуллина Р.Р., Гайдукова И.З. Место тофацитиниба в стратегии лечения ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2018;(2):152–156. Режим доступа: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/2519.

13. Wollenhaupt J., Lee E.B., Curtis J.R., Silverfield J., Terry K., Soma K. et al. Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):89. https://doi.org/10.1186/s13075-019-1866-2.

14. Pope J.E., Keystone E., Jamal S., Wang L., Fallon L., Woolcott J. et al. Persistence of Tofacitinib in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-Label, Long-Term Extension Studies up to 9.5 Years. ACR Open Rheumatol. 2019;1(2):73–82. https://doi.org/10.1002/acr2.1010.

15. Ahadieh S., Checchio T., Tensfeldt T., French J., Krishnaswami S., Riese R. et al. Meta-Analysis of Malignancies, Serious Infections, and Serious Adverse Events with Tofacitinib or Biologic Treatment in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthr Rheum. 2012;64(S10):S726. Available at: https://acrabstracts.org/abstract/meta-analysis-of-malignancies-seriousinfections-and-serious-adverse-events-with-tofacitinib-or-biologic-treatment-in-rheumatoid-arthritis-clinical-trials.

16. Cohen S.B., Tanaka Y., Mariette X., Curtis J.R., Lee E.B., Nash P. et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1253–1262. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210457.

17. Чичасова Н.В., Лила А.М. Эффективность и безопасность тофацитиниба в лечении ревматоидного артрита: итоги 10-летнего применения. Медицинский совет. 2022;(21):139–145. https://doi.org/10.21518/2079701X-2022-16-21-139-145.

18. Charles-Schoeman C., Wicker P., Sechtem U., Gonzalez-Gay M.A., Wood S., Boy M. et.al. THU0136 Cardiovascular safety findings in rheumatoid arthritis patients treated with tofacitinib (CP-690,550), a novel, oral jak inhibitor. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl. 3):201. Available at: https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/71/Suppl_3/201.1.full.pdf.

19. Charles-Schoeman C., DeMasi R., Valdez H., Soma K., Hwang L.J., Boy M.G. et al. Risk Factors for Major Adverse Cardiovascular Events in Phase III and Long-Term Extension Studies of Tofacitinib in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1450–1459. https://doi.org/10.1002/art.40911.

20. Ytterberg S.R., Bhatt D.L., Mikuls T.R., Koch G.G., Fleischmann R., Rivas J.L. et al. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316–326. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2109927.

21. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bergstra S.A., Kerschbaumer A., Sepriano A., Aletaha D. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3–18. https://doi.org/10.1136/ard-2022-223356.

22. Huang S., Cai T., Weber B.N., He Z., Dahal K.P., Hong C. et.al. Association Between Inflammation, Incident Heart Failure, and Heart Failure Subtypes in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2023;75(5):1036–1045. https://doi.org/10.1002/acr.24804.

23. Biskup M., Biskup W., Majdan M., Targońska-Stępniak B. Cardiovascular system changes in rheumatoid arthritis patients with continued low disease activity. Rheumatol Int. 2018;38(7):1207–1215. https://doi.org/10.1007/s00296-018-4053-x.

24. Farhat H., Irfan H., Muthiah K., Pallipamu N., Taheri S., Thiagaraj S.S. et al. Increased Risk of Cardiovascular Diseases in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. Cureus. 2022;14(12):e32308. https://doi.org/10.7759/cureus.32308.

25. Taylor P.C., Weinblatt M.E., Burmester G.R., Rooney T.P., Witt S., Walls C.D. et al. Cardiovascular Safety During Treatment With Baricitinib in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1042–1055. https://doi.org/10.1002/art.40841.

26. Ungprasert P., Srivali N., Wijarnpreecha K., Charoenpong P., Knight E.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(4):736–742. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keu408.

27. Dikranian A.H., Gonzalez-Gay M.A., Wellborne F., Álvaro-Gracia J.M., Takiya L., Stockert L. et al. Efficacy of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis stratified by baseline body mass index: an analysis of pooled data from phase 3 studies. RMD Open. 2022;8(1):e002103. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2021-002103.

28. Federico L.E., Johnson T.M., England B.R., Wysham K.D., George M.D., Sauer B. et al. Circulating Adipokines and Associations With Incident Cardiovascular Disease in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2023;75(4):768–777. https://doi.org/10.1002/acr.24885.

29. Khosrow-Khavar F., Kim S.C., Lee H., Lee S.B., Desai R.J. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis. 2022;81(6):798–804. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221915.

30. Kremer J.M., Bingham C.O. 3rd, Cappelli L.C., Greenberg J.D., Madsen A.M., Geier J. et al. Postapproval Comparative Safety Study of Tofacitinib and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: 5-Year Results from a United States-Based Rheumatoid Arthritis Registry. ACR Open Rheumatol. 2021;3(3):173–184. https://doi.org/10.1002/acr2.11232.

31. Iwamoto N., Sato S., Kurushima S., Michitsuji T., Nishihata S., Okamoto M. et al. Real-world comparative effectiveness and safety of tofacitinib and baricitinib in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):197. https://doi.org/10.1186/s13075-021-02582-z.

32. Tóth L., Juhász M.F., Szabó L., Abada A., Kiss F., Hegyi P. et al. Janus Kinase Inhibitors Improve Disease Activity and Patient-Reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of 24,135 Patients. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1246. https://doi.org/10.3390/ijms23031246.

33. Bergstra S.A., Sepriano A., Kerschbaumer A., van der Heijde D., Caporali R., Edwards C.J. et al. Efficacy, duration of use and safety of glucocorticoids: a systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):81–94. https://doi.org/10.1136/ard-2022-223358.

34. Fraenkel L., Bathon J.M., England B.R., St Clair E.W., Arayssi T., Carandang K. et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1108–1123. https://doi.org/10.1002/art.41752.