Перспективы использования бактериофагов в лечении синуситов, вызванных антибиотикорезистентными штаммами бактерий

Гнойно-септические заболевания в оториноларингологии представляют большой интерес за счет широкой распространенности и имеющихся объективных сложностей терапии. Наиболее часто встречающейся формой поражения является гнойный синусит. Ключевым звеном в комплексном лечении бактериальных синуситов является системная антибиотикотерапия, направленная на эрадикацию патобионтов из очага инфекции. Однако возрастающая в мировом масштабе лекарственная устойчивость этиологически значимых микроорганизмов усложняет антибактериальную химиотерапию гнойных поражений околоносовых пазух и ставит под сомнение ее целесообразность в будущем. Угроза смены эпохи резистентности на постантибактериальную весьма значима, учитывая острую нехватку новых антибиотиков и относительно быструю адаптацию бактериальных микроорганизмов к ним. В связи с этим перед мировым сообществом стоит задача поиска иных лекарственных средств, обладающих противомикробной активностью. В последние десятилетия генно-модифицированные вирулентные бактериофаги и выделенные на их основе фаголизаты становятся все более привлекательными в борьбе с гнойными инфекциями различной локализации, вызванными лекарственно-устойчивой микробиотой. Данный литературный обзор посвящен возможностям фаготерапии острого бактериального синусита в эпоху глобально растущей резистентности бактериальных штаммов микроорганизмов. В статье подробно рассмотрены возбудители внебольничных и госпитальных острых синуситов, основные механизмы развития антибиотикорезистентности бактерий, действие вирулентных фагов на бактерии и исследования эффективности фаготерапии в лечении острого синусита, вызванного антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов. Изложенные факты указывают на эффективность фаговой терапии, а также на перспективы применения бактериофагов в комплексном лечении гнойных синуситов, вызванных антибиотикорезистентной микробиотой.

1. Сединкин А.А., Изотова Г.Н., Шадыев Т.Х. Острый синусит. РМЖ. 2013;(11): 567–574. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/otorinolaringologiya/Ostryy_sinusit.

2. Скоулз М.А., Рамакришнан В.Р. (ред.). Оториноларингология: теория и практика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 699 с.

3. Крюков А.И., Царапкин Г.Ю., Романенко С.Г., Товмасян А.С., Панасов С.А. Распространенность и структура заболеваний носа и околоносовых пазух среди взрослого населения мегаполиса. Российская ринология. 2017;(1):3–6. https://doi.org/10.17116/rosrino20172513-6.

4. Крюков А.И., Гуров А.В., Изотова Г.Н., Лапенко Е.Г. Результаты проведенного наблюдательного (неинтервенционного) исследования «Анализ терапевтической эффективности препарата пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг) при лечении острого гнойного синусита». Вестник оториноларингологии. 2019;(5):55–60. https://doi.org/10.17116/otorino20198405155.

5. Пальчун В.Т., Магомедов М.М., Лучихин Л.А. Оториноларингология. М.: Медицина; 2007.

6. Рязанцев С.В. (ред.). Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: методические рекомендации. СПб.: Полифорум Групп; 2014. 40 с. Режим доступа: https://lornii.ru/upload/iblock/58a/%D0%9F%D1%80%D0%B8%D0%BD%D1%86%D0%B8%D0%BF%D1%8B%20%D1%8D%D1%82%D0%B8%D0%BE%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%BE%D0%B9%20%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8%20%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%80%D1%8B%D1%85%20%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%83%D1%81%D0%B8%D1%82%D0%BE%D0%B2.pdf.

7. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(29):1–464. https://doi.org/10.4193/Rhin20.600.

8. Егоров А.Ю. Проблема бактериальных осложнений при респираторных вирусных инфекциях. MIR J. 2018;(1):1–11. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/problema-bakterialnyh-oslozhneniy-pri-respiratornyh-virusnyh-infektsiyah.

9. Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С., Стецюк О.У., Каманин Е.И., Тарасов А.А. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003;(2):167–174. Режим доступа: https://cmac-journal.ru/publication/2003/2/cmac-2003-t05-n2-p167/cmac-2003-t05-n2-p167.pdf.

10. Лазарева Л.А., Скибицкий В.В., Дорофеева Ю.И., Ашуба И.Л. Опыт применения средств с бактериофагами на гелевой основе в комплексной терапии нозокомиальных риносинуситов. Российская оториноларингология. 2017;(5):119–126. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-sredstv-s-bakteriofagami-na-gelevoy-osnove-v-kompleksnoy-terapii-nozokomialnyh-rinosinusitov/viewer.

11. Дворянчиков В.В., Янов Ю.К., Накатис Я.А., Исаченко В.С., Ильясов Д.М., Гофман В.Р., Виниченко К.В. Ринологическая тактика в комплексном лечении больных с тяжелой сочетанной черепно-лицевой травмой, находящихся на ИВЛ. Медицинский совет. 2021;(18):202–211. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-18-202-211.

12. Лопатин А.С., Шиленкова В.В. (ред.). Острый риносинусит: клинические рекомендации. M.; 2021.

13. Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В., Авраменко А.А., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap – система мониторинга антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;(2):198–204. https://doi.org/10.36488/cmac.2021.2.198-204.

14. Венгеровский А.И. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 848 с.

15. Sannathimmappa M.B., Nambiar V., Aravindakshan R. Antibiotics at the crossroads -Do we have any therapeutic alternatives to control the emergence and spread of antimicrobial resistance? J Educ Health Promot. 2021;10:438. https://doi.org/10.4103/jehp.jehp_557_21.

16. Aminov R.I. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future. Front Microbiol. 2010;1:134. https://doi.org/10.3389/fmicb.2010.00134.

17. Egorov A.M., Ulyashova M.M., Rubtsova M.Yu. Bacterial enzymes and antibiotic resistance. Acta Naturae. 2018;10(4):33–48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30713760.

18. Blair J.M., Webber M.A., Baylay A.J., Ogbolu D.O., Piddock LJ. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol. 2015;13(1):42–51. https://doi.org/10.1038/nrmicro3380.

19. Zhang F., Cheng W. The Mechanism of Bacterial Resistance and Potential Bacteriostatic Strategies. Antibiotics. 2022;11(9):1215. https://doi.org/10.3390/antibiotics11091215.

20. Singh S., Singh S.K., Chowdhury I., Singh R. Understanding the Mechanism of Bacterial Biofilms Resistance to Antimicrobial Agents. Open Microbiol J. 2017;11:53–62. https://doi.org/10.2174/1874285801711010053.

21. Гиллеспи С.Х., Бамфорд К.Б. Наглядные инфекционные болезни и микробиология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 144 с.

22. Ito T., Katayama Y., Hiramatsu K. Cloning and nucleotide sequence determination of the entire mec DNA of pre-methicillin-resistant Staphylococcus aureus N315. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(6):1449–1458. https://doi.org/10.1128/AAC.43.6.1449.

23. Yong D., Toleman M.A., Giske C.G., Cho H.S., Sundman K., Lee K., Walsh T.R. Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5046–5054. https://doi.org/10.1128/AAC.00774-09.

24. Габриэлян Н.И., Шарапченко С.О., Кисиль О.В., Кормилицина В.Г., Драбкина И.В., Сафонова Т.Б. и др. Проблема глобального развития антибиотикоустойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций. Терапевтический архив. 2020;(11):110–116. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000783.

25. Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Артамонова П.С. Антибактериальная терапия заболеваний ЛОР-органов во время пандемии COVID-19. Consilium Medicum. 2020;(11):10–15. https://doi.org/10.26442/20751753.2020.11.200359.

26. Huemer M., Mairpady Shambat S., Brugger S.D., Zinkernagel A.S. Antibiotic resistance and persistence-Implications for human health and treatment perspectives. EMBO Rep. 2020;21(12):e51034. https://doi.org/10.15252/embr.202051034.

27. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629–655. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02724-0.

28. Летаров А.В. История ранних исследований бактериофагов и рождение основных концепций вирусологии (обзор). Биохимия. 2020;(9):1189–1212. Режим доступа: https://biochemistrymoscow.com/ru/archive/2020/85-09-1189.

29. Никифорова Г.Н., Асриян Г.Г., Гуркова М.М., Артамонова П.С. Фаготерапия при лечении больных респираторной патологией: история, современные аспекты, перспективы. Медицинский совет. 2021;(6):83–91. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-6-83-91.

30. Перепанова Т.С., Казаченко А.В., Хазан П.Л., Малова Ю.А. Терапевтическое применение бактериофагов: назад в будущее. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;(1): 55–64. Режим доступа: https://cmac-journal.ru/publication/2021/1/cmac-2021-t23-n1-p55/.

31. Ильина Т.С., Толордава Э.Р., Романова Ю.М. Взгляд на фаготерапию через 100 лет после открытия бактериофагов. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2019;(3):103–112. https://doi.org/10.17116/molgen201937031103.

32. Артемьева Е.С., Будковая М.А., Рязанцев С.В. Возможности применения бактериофагов в оториноларингологии. Медицинский совет. 2018;(20):24–28. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-20-24-28.

33. Pires D.P., Melo L., Vilas Boas D., Sillankorva S., Azeredo J. Phage therapy as an alternative or complementary strategy to prevent and control biofilm-related infections. Curr Opin Microbiol. 2017;39:48–56. https://doi.org/10.1016/j.mib.2017.09.004.

34. Łusiak-Szelachowska M., Weber-Dąbrowska B., Górski A. Bacteriophages and Lysins in Biofilm Control. Virol Sin. 2020;35(2):125–133. https://doi.org/10.1007/s12250-019-00192-3.

35. Gordillo Altamirano F.L., Barr J.J. Phage Therapy in the Postantibiotic Era. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2):e00066-18. https://doi.org/10.1128/CMR.00066-18.

36. Oliveira H., Vilas Boas D., Mesnage S., Kluskens L.D., Lavigne R., Sillankorva S. et al. Structural and Enzymatic Characterization of ABgp46, a Novel Phage Endolysin with Broad Anti-Gram-Negative Bacterial Activity. Front Microbiol. 2016;7:208. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00208.

37. Chan B.K., Abedon S.T. Bacteriophages and their enzymes in biofilm control. Curr Pharm Des. 2015;21(1):85–99. https://doi.org/10.2174/1381612820666140905112311.

38. Knecht L.E., Veljkovic M., Fieseler L. Diversity and Function of Phage Encoded Depolymerases. Front Microbiol. 2020;10:2949. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.02949.

39. Górski A., Dąbrowska K., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., Łusiak-Szelachowska M., Jończyk-Matysiak E., Borysowski J. Phages and immunomodulation. Future Microbiol. 2017;12:905–914. https://doi.org/10.2217/fmb-2017-0049.

40. Górski A., Jończyk-Matysiak E., Łusiak-Szelachowska M., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., Borysowski J. Phage therapy in allergic disorders? Exp Biol Med (Maywood). 2018;243(6):534–537. https://doi.org/10.1177/1535370218755658.

41. Преображенский Н.А., Гольдман И.И., Липкин А.И. Проблема консервативного лечения больных хроническим гнойным средним отитом. Вестник оториноларингологии. 1982;(2):18–20.

42. Волосевич Л.Л., Кривохатская Л.Д., Чемеркин А.С. Эффективность приме нения лечебных бактериофагов у больных хроническим гнойным мезо тимпанитом. Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1985;(3):55–59.

43. Стратиева О.В. Использование поливалентного комбинированного пиобактериофага при острых и рецидивирующих параназальных синуситах у детей. В: Сборник трудов XV съезда оториноларингологов России, 25–29 сентября 1995 г., Санкт-Петербург. СПб.; 1995. Т. 2, 609 с.

44. Янборисова Э.Р., Янборисов Т.М. Влияние пиобактериофага на мукоцилиарный клиренс при местном применении у детей̆ с острым синуситом. Российская ринология. 1997;(2):55. Режим доступа: http://rhinology.ru/docs/zhurnal/1997-2.pdf.

45. Fong S.A., Drilling A., Morales S., Cornet M.E., Woodworth B.A., Fokkens W.J. et al. Activity of Bacteriophages in Removing Biofilms of Pseudomonas aeruginosa Isolates from Chronic Rhinosinusitis Patients. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:418. https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00418.