Роль антимюллерова гормона в контексте современных патогенетических подходов к терапии эндометриоза (обзор литературы)

Антимюллеров гормон (АМГ) хорошо известен как один из ключевых факторов в репродуктивном развитии и формировании половых признаков в эмбриональном периоде у обоих полов. У женщин АМГ вырабатывается гранулезными клетками преантральных и ранних антральных фолликулов яичников и является ключевым биохимическим маркером овариального резерва. В последнее время активно исследуется роль АМГ и его трансмембранного рецептора AMHRII как возможных патогенетических звеньев ряда гинекологических заболеваний. Способность АМГ вызывать регрессию мюллерова протока у мужских эмбрионов позволяет предполагать его ингибирующую роль в ряде доброкачественных и злокачественных гинекологических опухолей, а также эндометриоза. В связи с этим в настоящее время ведется активный научный поиск в данном направлении. В ряде исследований было показано, что АМГ вызывает апоптоз стромальных клеток эндометрия человека и клеток эндометриоза in vitro, а также участвует в развитии процессов аутофагии при эндометриозе. Указанные исследования демонстрируют важную роль АМГ в клеточном апоптозе при эндометриозе и свидетельствуют о его терапевтическом потенциале для широкого спектра гинекологических заболеваний. Также известно, что рецептор AMHRII экспрессируется в клетках эктопического и эутопического эндометрия и может являться мишенью для таргетной терапии. Важно отметить, что AMГ как представитель надсемейства TGF-β обладает высокой аффинностью и специфичностью к рецептору AMHRII, что делает дальнейшее изучение функции АМГ и AMHRII актуальным как для оценки их влияния на процессы фолликулогенеза и репродуктивного старения, так и для разработки новых стратегий таргетной терапии широкого спектра гинекологической заболеваний, в том числе эндометриоза.

1. De Vet A, Laven JS, de Jong FH, Themmen AP, Fauser BC. Antimüllerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. Fertil Steril. 2002;77(2):357–362. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)02993-4.

2. Li Y, Wei L, Meinsohn MC, Suliman R, Chauvin M, Berstler J et al. A screen of repurposed drugs identifies AMHR2/MISR2 agonists as potential contraceptives. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(15):e2122512119. https://doi.org/10.1073/pnas.2122512119.

3. Shrikhande L, Shrikhande B, Shrikhande A. AMH and Its Clinical Implications. J Obstet Gynaecol India. 2020;70(5):337–341. https://doi.org/10.1007/s13224-020-01362-0.

4. Rzeszowska M, Leszcz A, Putowski L, Hałabiś M, Tkaczuk-Włach J, Kotarski J, Polak G. Anti-Müllerian hormone: a critical factor for female fertility and reproductive health. Ginekol Pol. 2016;87(7):532–537. https://doi.org/10.5603/GP.2016.0039.

5. Chen M, Guo X, Zhong Y, Liu Y, Cai B, Wu R et al. AMH inhibits androgen production in human theca cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2023;226:106216. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2022.106216.

6. Meinsohn MC, Saatcioglu HD, Wei L, Li Y, Horn H, Chauvin M et al. Singlecell sequencing reveals suppressive transcriptional programs regulated by MIS/AMH in neonatal ovaries. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(20):e2100920118. https://doi.org/10.1073/pnas.2100920118.

7. Kim JW, Kang KM, Yoon TK, Shim SH, Lee WS. Study of circulating hepcidin in association with iron excess, metabolic syndrome, and BMP-6 expression in granulosa cells in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2014;102(2):548–554.e2. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.04.031.

8. Da Broi MG, Giorgi VSI, Wang F, Keefe DL, Albertini D, Navarro PA. Influence of follicular fluid and cumulus cells on oocyte quality: clinical implications. J Assist Reprod Genet. 2018;35(5):735–751. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1143-3.

9. Goebel EJ, Hart KN, McCoy JC, Thompson TB. Structural biology of the TGFβ family. Exp Biol Med (Maywood). 2019;244(17):1530–1546. https://doi.org/10.1177/1535370219880894.

10. Hart KN, Stocker WA, Nagykery NG, Walton KL, Harrison CA, Donahoe PK et al. Structure of AMH bound to AMHR2 provides insight into a unique signaling pair in the TGF-β family. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(26):e2104809118. https://doi.org/10.1073/pnas.2104809118.

11. Рак АЯ, Трофимов АВ, Ищенко АМ. Рецептор антимюллерова гормона II типа как потенциальная мишень для противоопухолевой терапии. Биомедицинская химия. 2019;65(3):202–213. https://doi.org/10.18097/PBMC20196503202.

12. Hart KN, Pépin D, Czepnik M, Donahoe PK, Thompson TB. Mutational Analysis of the Putative Anti-Müllerian Hormone (AMH) Binding Interface on its Type II Receptor, AMHR2. Endocrinology. 2020;161(7):bqaa066. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa066.

13. Kim JH, MacLaughlin DT, Donahoe PK. Müllerian inhibiting substance/ anti-Müllerian hormone: A novel treatment for gynecologic tumors. Obstet Gynecol Sci. 2014;57(5):343–357. https://doi.org/10.5468/ogs.2014.57.5.343.

14. Kano M, Sosulski AE, Zhang L, Saatcioglu HD, Wang D, Nagykery N et al. AMH/MIS as a contraceptive that protects the ovarian reserve during chemotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(9):E1688–E1697. https://doi.org/10.1073/pnas.1620729114.

15. Li Y, Gao D, Xu T, Adur MK, Zhang L, Luo L et al. Anti-Müllerian hormone inhibits luteinizing hormone-induced androstenedione synthesis in porcine theca cells. Theriogenology. 2020;142:421–432. https://doi.org/10.1016/j.theriogenology.2019.10.037.

16. Cimino I, Casoni F, Liu X, Messina A, Parkash J, Jamin SP et al. Novel role for anti-Müllerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion. Nat Commun. 2016;7:10055. https://doi.org/10.1038/ncomms10055.

17. Kersual N, Garambois V, Chardès T, Pouget JP, Salhi I, Bascoul-Mollevi C et al. The human Müllerian inhibiting substance type II receptor as immunotherapy target for ovarian cancer. Validation using the mAb 12G4. MAbs. 2014;6(5):1314–1326. https://doi.org/10.4161/mabs.29316.

18. Song JY, Chen KY, Kim SY, Kim MR, Ryu KS, Cha JH et al. The expression of Müllerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone type II receptor protein and mRNA in benign, borderline and malignant ovarian neoplasia. Int J Oncol. 2009;34(6):1583–1591. https://doi.org/10.3892/ijo_00000288.

19. Gowkielewicz M, Lipka A, Piotrowska A, Szadurska-Noga M, Nowakowski JJ, Dzięgiel P et al. Anti-Müllerian Hormone Expression in Endometrial Cancer Tissue. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1325. https://doi.org/10.3390/ijms20061325.

20. Gowkielewicz M, Lipka A, Majewska M, Piotrowska A, Szadurska-Noga M, Nowakowski JJ et al. Anti-Müllerian Hormone Type II Receptor Expression in Endometrial Cancer Tissue. Cells. 2020;9(10):2312. https://doi.org/10.3390/cells9102312.

21. Kim SM, Kim YO, Lee MK, Chung YJ, Jeung IC, Kim MR, Kim JH. Müllerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone type II receptor protein and mRNA expression in the healthy and cancerous endometria. Oncol Lett. 2019;17(1):532–538. https://doi.org/10.3892/ol.2018.9565.

22. Kudryavtseva AV, Krasnov GS, Dmitriev AA, Alekseev BY, Kardymon OL, Sadritdinova AF et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in aging and cancer. Oncotarget. 2016;7(29):44879–44905. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9821.

23. Kim SY, Moon HM, Lee MK, Chung YJ, Song JY, Cho HH et al. The expression of Müllerian inhibiting substance/anti-Müllerian hormone type II receptor in myoma and adenomyosis. Obstet Gynecol Sci. 2018;61(1):127– 134. https://doi.org/10.5468/ogs.2018.61.1.127.

24. Carrarelli P, Rocha AL, Belmonte G, Zupi E, Abrão MS, Arcuri F et al. Increased expression of antimüllerian hormone and its receptor in endometriosis. Fertil Steril. 2014;101(5):1353–1358. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.01.052.

25. Kitajima M, Matsumoto K, Murakami N, Kajimura I, Harada A, Kitajima Y et al. AMH Concentrations in Peritoneal Fluids of Women With and Without Endometriosis. Front Surg. 2020;7:600202. https://doi.org/10.3389/fsurg.2020.600202.

26. Ping S, Ma C, Liu P, Yang L, Yang X, Wu Q et al. Molecular mechanisms underlying endometriosis pathogenesis revealed by bioinformatics analysis of microarray data. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(4):797–804. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3875-y.

27. Dela Cruz C, Reis FM. The role of TGFβ superfamily members in the pathophysiology of endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2015;31(7):511–515. https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1018166.

28. De Conto E, Matte Ú, Bilibio JP, Genro VK, Souza CA, Leão DP, Cunha-Filho JS. Endometriosis-associated infertility: GDF-9, AMH, and AMHR2 genes polymorphisms. J Assist Reprod Genet. 2017;34(12):1667–1672. https://doi.org/10.1007/s10815-017-1026-z.

29. Janusz J, Janusz A, Kondera-Anasz Z, Sikora J, Smycz-Kubańska M, Englisz A et al. Participation of Selected Soluble BMP-2 and BMP-7 Bone Morphogenetic Proteins and Their Soluble Type I ALK-1 and Type II BMPR2 Receptors in Formation and Development of Endometriosis. Biomedicines. 2021;9(10):1292. https://doi.org/10.3390/biomedicines9101292.

30. Laganà AS, Garzon S, Götte M, Viganò P, Franchi M, Ghezzi F, Martin DC. The Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5615. https://doi.org/10.3390/ijms20225615.

31. Sanchez AM, Somigliana E, Vercellini P, Pagliardini L, Candiani M, Vigano P. Endometriosis as a detrimental condition for granulosa cell steroidogenesis and development: From molecular alterations to clinical impact. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;155(Pt A):35–46. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.07.023.

32. Мелкозерова ОА, Окулова ЕО, Михельсон АА, Третьякова ТБ. Молекулярно-генетические предикторы и состояние овариального резерва при глубоком инфильтративном эндометриозе. Акушерство и гинекология. 2021;(11):175–186. https://doi.org/10.18565/aig.2021.11.175-186.

33. Colaco S, Achrekar S, Patil A, Sawant U, Desai S, Mangoli V, et al. Association of AMH and AMHR2 gene polymorphisms with ovarian response and pregnancy outcomes in Indian women. J Assist Reprod Genet. 2022;39(7):1633-1642. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02541-w.

34. Wang F, Niu WB, Kong HJ, Guo YH, Sun YP. The role of AMH and its receptor SNP in the pathogenesis of PCOS. Mol Cell Endocrinol. 2017;439:363–368. https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.09.023.

35. Vannuccini S, Clemenza S, Rossi M, Petraglia F. Hormonal treatments for endometriosis: The endocrine background. Rev Endocr Metab Disord. 2022;23(3):333–355. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09666-w.37.

36. Signorile PG, Petraglia F, Baldi A. Anti-mullerian hormone is expressed by endometriosis tissues and induces cell cycle arrest and apoptosis in endometriosis cells. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33(1):46. https://doi.org/10.1186/1756-9966-33-46.