Функциональная диспепсия: современные патогенетические аспекты и терапевтические подходы

Функциональная диспепсия, распространенность  которой в мире составляет до 20%, остается как причиной ограничения повседневной активности  пациентов,  так  и  очевидным  экономическим  бременем   из-за  затрат  на  здравоохранение. Несмотря на обширные исследования, этиология диспепсии у большинства пациентов остается неизвестной. Двигательная дисфункция кишечника долгое время считалась основной причиной, но недавние  исследования  показывают, что иммунные патофизиологические  и молекулярные влияния в двенадцатиперстной кишке являются более вероятными предрасполагающими  факторами. У большинства пациентов с этим заболеванием выявляется эозинофилия  и увеличение тучных клеток как в двенадцатиперстной кишке, так и в слизистой оболочке желудка. В настоящее время появляется все больше данных о значимой роли нарушенной парацеллюлярной  проницаемости  слизистой, что у пациентов  с функциональной диспепсией  ассоциировано с субклиническим воспалением  в подслизистом слое. Это объясняет слабую эффективность принятых лечебных  мер. Практика показывает, что после  эрадикационной  терапии  у большинства пациентов симптомы сохраняются или возвращаются. Ингибиторы протонной помпы и антидепрессанты  не помогают при постпрандиальном  дистресс-синдроме.  Предлагается  лечение  монтелукастом и кромолином, однако  пока этот подход  не имеет распространения. Поэтому очевидна необходимость поиска иных терапевтических подходов. Один из них – более широкое использование  прокинетиков, самым современным  из которых является акотиамид. Механизм его действия  имеет сходство с предыдущими поколениями прокинетиков (торможение активности ацетилхолинэстеразы), но отличается отсутствием вмешательства  в дофаминергию, за счет чего препарат  имеет куда меньше побочных явлений. Кроме того, обсуждается его влияние на выработку грелина, физиологическая  роль которого активно изучается.

1. Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL, Malagelada JR, Suzuki H, Tack J, Talley NJ. Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1380–1392. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.011.

2. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology. 2006;130(5):1480–1491. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.11.061.

3. Drossman DA, Hasler WL. Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016;150(6):1257–1261. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.03.035.

4. Enck P, Azpiroz F, Boeckxstaens G, Elsenbruch S, Feinle-Bisset C, Holtmann G et al. Functional dyspepsia. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17081. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.81.

5. Adibi P, Keshteli AH, Daghaghzadeh H, Roohafza H, Pournaghshband N, Afshar H. Association of anxiety, depression, and psychological distress in people with and without functional dyspepsia. Adv Biomed Res. 2016;5:195. https://doi.org/10.4103/2277-9175.190936.

6. Rodrigues DM, Motomura DI, Tripp DA, Beyak MJ. Are psychological interventions effective in treating functional dyspepsia? A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(8):2047–2057. https://doi.org/10.1111/jgh.15566.

7. Esterita T, Dewi Sh, Suryatenggara FG, Glenardi G. Association of Functional Dyspepsia with Depression and Anxiety: A Systematic Review. J Gastrointe­ stin Liver Dis. 2021;30(2):259–266. https://doi.org/10.15403/jgld-3325.

8. Tack J, Piessevaux H, Coulie B, Caenepeel P, Janssens J. Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia. Gastroenterology. 1998;115(6):1346–1352. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(98)70012-5.

9. Ochoa-Cortes F, Turco F, Linan-Rico A, Soghomonyan S, Whitaker E, Wehner S et al. Enteric Glial Cells: A New Frontier in Neurogastroenterology and Clinical Target for Inflammatory Bowel Diseases. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(2):433–449. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000667.

10. Ruhl A. Glial cells in the gut. Neurogastroenterol Motil. 2005;17(6):777–790. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2005.00687.x.

11. Tominaga K, Fujikawa Y, Tanaka F, Kamata N, Yamagami H, Tanigawa T et al. Structural changes in gastric glial cells and delayed gastric emptying as responses to early life stress and acute adulthood stress in rats. Life Sci. 2016;148:254–259. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.02.025.

12. Lee HS, Kim D-K, Kim YB, Lee KJ. Effect of acute stress on immune cell counts and the expression of tight junction proteins in the duodenal mucosa of rats. Gut Liver. 2013;7(2):190–196. https://doi.org/10.5009/gnl.2013.7.2.190.

13. Jung HK, Talley NJ. Role of the Duodenum in the Pathogenesis of Functional Dyspepsia: A Paradigm Shift. J Neurogastroenterol Motil. 2018;24(3):345–354. https://doi.org/10.5056/jnm18060.

14. Vanheel H, Vicario M, Vanuytsel T, Oudenhove LV, Martinez C, Keita ÅV et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut. 2014;63(2):262–271. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303857.

15. Cirillo C, Bessissow T, Desmet A-S, Vanheel H, Tack J, Berghe PV. Evidence for neuronal and structural changes in submucous ganglia of patients with functional dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2015;110(8):1205–1215. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.158.

16. Tanaka F, Tominaga K, Fujikawa Y, Nagami Y, Kamata N, Yamagamiet H et al. Concentration of Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor Positively Correlates with Symptoms in Functional Dyspepsia. Dig Dis Sci. 2016;61(12):3478–3485. https://doi.org/10.1007/s10620-016-4329-5.

17. Du L, Chen B, Kim J, Chen X, Dai N. Micro-inflammation in functional dyspepsia: A systematic review and meta-analysis. Neurogastroenterol Motil. 2018;30(4):e13304. https://doi.org/10.1111/nmo.13304.

18. Talley N, Walker M, Aro P, Ronkainen J, Storskrubb T, Hindley L et al. Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia: an adult endoscopic population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(10):1175–1183. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2007.05.01.

19. Du L, Shen J, Kim J, Yunxian Y, Ma L, Dai N. Increased Duodenal Eosinophil Degranulation in Patients with Functional Dyspepsia: A Prospective Study. Sci Rep. 2016;6:34305. https://doi.org/10.1038/srep34305.

20. Walker M, Aggarwal K, Shim L, Bassan M, Kalantar J, Weltman M et al. Duodenal eosinophilia and early satiety in functional dyspepsia: confirmation of a positive association in an Australian cohort. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(3):474–479. https://doi.org/10.1111/jgh.12419.

21. Date Y, Kojima M, Hosoda H, Sawaguchi A, Mondal M, Suganuma T et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology. 2000;141:4255–4261. https://doi.org/10.1210/endo.141.11.7757.

22. Васюкова ОВ, Витебская АВ. Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии. Проблемы эндокринологии. 2006;52(2):3–7. https://doi.org/10.14341/probl20065223-7.

23. Fuglsang J, Skjaerbaek C, Espelund U, Frystyk J, Fisker S, Flyvbjerg A, Ovesen P. Ghrelin and its relationship to growth hormones during normal pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(5):554–559. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2005.02257.x.

24. Kheradmand A, Alirezaei M, Asadian P, Rafiei Alavi E, Joorabi S. Antioxidant enzyme activity and MDA level in the rat testis following chronic administration of ghrelin. Andrologia. 2009;41(6):335–340. https://doi.org/10.1111/j.1439-0272.2009.00932.x.

25. Shindo T, Futagami S, Hiratsuka T, Horie A, Hamamoto T, Ueki N et al. Comparison of gastric emptying and plasma ghrelin levels in patients with functional dyspepsia and non-erosive reflux disease. Digestion. 2009;79(2):65–72. https://doi.org/10.1159/000205740.

26. Fukui H, Xu X, Miwa H. Role of Gut Microbiota-Gut Hormone Axis in the Pathophysiology of Functional Gastrointestinal Disorders. J Neurogastroenterol Motil. 2018;24(3):367–386. https://doi.org/10.5056/jnm1807.

27. Park MI. Is There Enough Evidence for the Association of GNbeta3 C825T Polymorphism With Functional Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome? J Neurogastroenterol Motil. 2012;18(3):348–349. https://doi.org/10.5056/jnm.2012.18.3.348.

28. Zhao B, Zhao J, Cheng W-F, Shi W-J, Liu W, Pan X-L, Zhang G-X. Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy on functional dyspepsia: a meta-analysis of randomized controlled studies with 12-month follow-up. J Clin Gastroenterol. 2014;48:241–247. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e31829f2e25.

29. Madisch A, Andresen V, Enck P, Labenz J, Frieling T, Schemann M. The Diagnosis and Treatment of Functional Dyspepsia. Dtsch Arztebl Int. 2018;115(13):222–232. https://doi.org/10.3238/arztebl.2018.0222.

30. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV / Florence Consensus Report. Gut. 2012;61:646–664. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302084.

31. Wang W, Huang J, Zheng G, Xia H, Wong W, Liu X et al. Effects of proton-pump inhibitors on functional dyspepsia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:178–185. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.09.012.

32. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Шептулин АА, Лапина ТЛ, Трухманов АС, Картавенко ИМ и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):50–61. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-1-50-61.

33. Ford A, Luthra P, Tack J, Boeckxstaens G, Moayyedi P, Talley N. Efficacy of psychotropic drugs in functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. Gut. 2017;66:410–420. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310721.

34. Talley N, Locke G, Saito Y, Almazar A, Bouras E, Howden C et al. Effect of amitriptyline and escitalopram on functional dyspepsia: A multicenter, randomized controlled study. Gastroenterology. 2015;149:340–349. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.020.

35. Melzer J, Rösch W, Reichling J, Brignoli R, Saller R. Meta-analysis: phytotherapy of functional dyspepsia with the herbal drug preparation STW 5. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:1279–1287. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02275.x.

36. Friesen C, Kearns G, Andre L, Neustrom M, Roberts C, Abdel-Rahman S. Clinical efficacy and pharmacokinetics of montelukast in dyspeptic children with duodenal eosinophilia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38(3):343–351. https://doi.org/10.1097/00005176-200403000-00021.

37. Friesen C, Neilan N, Schurman J, Taylor D, Kearns G, Abdel-Rahman S. Montelukast in the treatment of duodenal eosinophilia in children with dyspepsia: effect on eosinophil density and activation in relation to pharmacokinetics. BMC Gastroenterol. 2009;9:32. https://doi.org/10.1186/1471-230X-9-32.

38. Friesen C, Sandridge L, Andre L, Roberts C, Abdel-Rahman S. Mucosal eosinophilia and response to H1/H2 antagonist and cromolyn therapy in pediatric dyspepsia. Clin Pediatr (Phila). 2006;45(2):143–147. https://doi.org/10.1177/000992280604500205.

39. Friesen CA, Schurman JV, Colombo JM, Abdel-Rahman SM. Eosinophils and mast cells as therapeutic targets in pediatric functional dyspepsia. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2013;4(4):86–96. https://doi.org/10.4292/wjgpt.v4.i4.86.

40. Talley NJ. Functional dyspepsia: Advances in diagnosis and therapy. Gut and Liver. 2017;3:349–357. https://doi.org/10.5009/gnl16055.

41. Huang X, Lv B, Zhang S, Fan Y-H, Meng L-N. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2012;18(48):7371–7377. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i48.7371.

42. Ueda M, Iwasaki E, Suzuki H. Profile of acotiamide in the treatment of functional dyspepsia. Clin Exp Gastroenterol. 2016;9:83–88. https://doi.org/10.2147/CEG.S72172.

43. Miwa H, Nagahara A, Asakawa A, Arai M, Oshima T, Kasugai K et al. Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia. J Gastroenterol. 2022;57(2):47–61. https://doi.org/10.1007/s00535-021-01843-7.

44. Kusunoki H, Haruma K, Manabe N, Imamura H, Kamada T, Shiotani A et al. Therapeutic efficacy of acotiamide in patients with functional dyspepsia based on enhanced postprandial gastric accommodation and emptying: randomized controlled study evaluation by real-time ultrasonography. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(6):540–545. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2012.01897.x.

45. Seto K, Sasaki T, Katsunuma K, Kobayashi N, Tanaka K, Tack J. Acotiamide hydrochloride (Z-338), a novel prokinetic agent, restores delayed gastric emptying and feeding inhibition induced by restraint stress in rats. Neurogastroenterol Motil. 2008;20(9):1051–1059. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2008.01135.x.

46. Yamawaki H, Futagami S, Kawagoe T, Maruki Y, Hashimoto S, Nagoya H et al. Improvement of meal-related symptoms and epigastric pain in patients with functional dyspepsia treated with acotiamide was associated with acylated ghrelin levels in Japan. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(7):1037–1047. https://doi.org/10.1111/nmo.12805.

47. Matsueda K, Hongo M, Tack J, Saito Y, Kato H. A placebo-controlled trial of acotiamide for meal-related symptoms of functional dyspepsia. Gut. 2012;61(6):821–828. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301454.

48. Shinozaki S, Osawa H, Sakamoto H, Hayashi Y, Kawarai Lefor A, Yamamoto H. The effect of acotiamide on epigastric pain syndrome and postprandial distress syndrome in patients with functional dyspepsia. J Med Invest. 2016;63(3.4):230–235. https://doi.org/10.2152/jmi.63.230.

49. Mayanagi S, Kishino M, Kitagawa Y, Sunamura M. Efficacy of acotiamide in combination with esomeprazole for functional dyspepsia refractory to proton-pump inhibitor monotherapy. Tohoku J Exp Med. 2014;234(3):237–240. https://doi.org/10.1620/tjem.234.237.

50. Бакулин ИГ, Хлынов ИБ, Саблин ОА, Пахомова ИГ, Павлова НВ. Клиническая эффективность применения акотиамида у пациентов с функциональной диспепсией: результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2023;17(13):108–115. https://doi.org/10.21518/ms2023-253.