Фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии по схеме FOLFOX/XELOX у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта: проспективное обсервационное исследование

Введение.  Стандартом лечения  распространенных  стадий  рака  желудка, толстой и прямой  кишки является  системная химиотерапия (ХТ) на основе препаратов  оксалиплатин, 5-фторурацил, капецитабин, для которой характерно  частое развитие тяжелых нежелательных явлений (НЯ). Результаты трансляционных исследований на российской популяции пациентов ограниченны, необходимо  изучение фармакогенетических маркеров  развития НЯ.

Цель. Изучить частоту носительства аллельных вариантов генов DPYD, GSTP1, MTHFR, XPC, ERCC1, TYMS и их связь с развитием НЯ при проведении  паллиативной ХТ по схеме FOLFOX/XELOX.

Материалы  и методы. В проспективное  обсервационное  исследование   включено  166  пациентов  (67 – рак  желудка, 99 – колоректальный рак). Всем пациентам до начала ХТ было проведено  фармакогенетическое тестирование  методом гибридизационного   анализа   на  биологических   микрочипах   (DPYD   (rs2297595   и  rs75017182),  MTHFR (rs1801133), XPC (rs2228001), TYMS (rs11280056),  ERCC1 (rs3212986))  и ПЦР (GSTP1 (rs1695), ERCC1 (rs11615)). Был проведен  анализ распределения частот генотипов между группами пациентов с развитием  серьезных НЯ и без них.

Результаты. В процессе  лечения НЯ развились у 97,7% пациентов, на долю серьезных НЯ приходится 54,2%. По результатам однофакторного  анализа  с развитием  тяжелой нейтропении  ассоциировались генотипы ТС гена  DPYD  rs2297595, ОШ = 3,0 (95% ДИ 1,2–7,3, p = 0,025), GG гена GSTP1 rs1695, ОШ = 2,9 (95% ДИ 1,02–8,6, p = 0,038). Генотипы АА и AG гена GSTP1 rs1695 ассоциировались с повышением шанса дозолимитирующей токсичности для оксалиплатина в 7,3 раза (ОШ) (95% ДИ 1,186–56,681, p = 0,04). В структуре многофакторной модели при пошаговом включении и исключении для исхода   тяжелой  нейтропении   остался   единственный   положительный  предиктор   – генотип  ТТ  rs2297595   гена   DPYD (B ± SE = -1,103 ± 0,503; DI [-2,090; -0,116]; р = 0,028).

Выводы. Результаты  проведенного   исследования  позволили  выявить возможные  маркеры  токсичности химиотерапии по схеме FOLFOX/XELOX.

1. Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 236 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/sostoyanie_2018.pdf?ysclid=lnis28yzzl945263948.

2. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignar D et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol. 2004;22(2):229–237. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.05.113.

3. De Vita F, Orditura M, Matano E, Bianco R, Carlomagno C, Infusino S et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX-4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients. Br J Cancer. 2005;92(9):1644–1649. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6602573.

4. Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK. Worldwide withdrawal of medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review and analysis. Crit Rev Toxicol. 2016;46(6):477–489. https://doi.org/10.3109/10408444.2016.1149452.

5. Shahnam A, Ridha Z, Wiese MD, Kichenadasse G, Sorich MJ. Pharmacogenetic and ethnicity influence on oxaliplatin therapy for colorectal cancer: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2016;17(15):1725–1732. https://doi.org/10.2217/pgs-2016-0102.

6. Meulendijks D, Henricks LM, Sonke GS, Deenen MJ, Froehlich TK, Amstutz U et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015;16(16):1639–1650. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00286-7.

7. Wigle TJ, Medwid S, Ross C, Schwarz UI, Kim RB. DPYD Exon 4 Deletion Associated with Fluoropyrimidine Toxicity and Importance of Copy Number Variation. Curr Oncol. 2023;30(1):663–672. https://doi.org/10.3390/curroncol30010051.

8. Khalil KA, Musallam HS, Hassan MA, Mahmoud IA. Triplet (FOLFOXIRI) Versus Doublet (FOLFOX or FOLFIRI) Regimen as First Line Treatment in Metastatic Colorectal Carcinoma, a Prospective Phase II, Randomized Controlled Trial. Asian Pac J Cancer Prev. 2022;23(10):3421–3429. https://doi.org/10.31557/APJCP.2022.23.10.3421.

9. Morel A, Boisdron-Celle M, Fey L, Soulie P, Craipeau MC, Traore S, Gamelin E. Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther. 2006;5(11):2895–904. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-06-0327.

10. Sissung TM, Cordes L, Peer CJ, Gandhy S, Redman J, Strauss J, Figg WD. Case report: severe toxicity in an African-American patient receiving FOLFOX carrying uncommon allelic variants in DPYD. Pharmacogenomics. 2021;22(2):81–85. https://doi.org/10.2217/pgs-2020-0120.

11. Božina N, Bilić I, Ganoci L, Šimičević L, Pleština S, Lešnjaković L, Trkulja V. DPYD polymorphisms c.496A>G, c.2194G>A and c.85T>C and risk of severe adverse drug reactions in patients treated with fluoropyrimidine-based protocols. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(5):2190–2202. https://doi.org/10.1111/bcp.15144.

12. Medwid S, Wigle TJ, Kim RB. Fluoropyrimidine-associated toxicity and DPYD variants c.85T>C, c.496A>G, and c.1236G>A: impact of haplotype. Cancer Chemother Pharmacol. 2023;91(1):97–102. https://doi.org/10.1007/s00280-022-04491-7.

13. Glewis S, Alexander M, Khabib MNH, Brennan A, Lazarakis S, Martin J et al. A systematic review and meta-analysis of toxicity and treatment outcomes with pharmacogenetic-guided dosing compared to standard of care BSA-based fluoropyrimidine dosing. Br J Cancer. 2022;127(1):126–136. https://doi.org/10.1038/s41416-022-01779-6.

14. Федянин МЮ, Мамедли ЗЗ, Гордеев СС, Ачкасов СИ, Болотина ЛВ, Гладков ОА и др. Злокачественное новообразование ободочной кишки: клинические рекомендации. 2022. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_3.

15. Van Triest B, Peters GJ. Thymidylate synthase: a target for combination therapy and determinant of chemotherapeutic response in colorectal cancer. Oncology. 1999;57(3):179–194. https://doi.org/10.1159/000012030.

16. Kawakami K, Omura K, Kanehira E, Watanabe Y. Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers. Anticancer Res. 1999;19(4B):3249–3252. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10652619.

17. Schwab M, Zanger UM, Marx C, Schaeffeler E, Klein K, Dippon J et al. Role of Genetic and Nongenetic Factors for Fluorouracil Treatment-Related Severe Toxicity: A Prospective Clinical Trial by the German 5-FU Toxicity Study Group. J Clin Oncol. 2008;26(13):2131–2138. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.10.4182.

18. Sohn KJ, Croxford R, Yates Z, Lucock M, Kim YI. Effect of the Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism on Chemosensitivity of Colon and Breast Cancer Cells to 5-Fluorouracil and Methotrexate. J Natl Cancer Inst. 2004;96(2):134–144. https://doi.org/10.1093/jnci/djh015.

19. Ramos-Esquivel A, Chinchilla R, Valle M. Association of C677T and A1298C MTHFR Polymorphisms and Fluoropyrimidine-induced Toxicity in Mestizo Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2020;40(8):4263–4270. https://doi.org/10.21873/anticanres.14428.

20. Xie C, Zhao J, Hua W, Tan P, Chen Y, Rui J et al. Effect of XPC polymorphisms on the response to platinum-based chemotherapy: a meta-analysis. Onco Targets Ther. 2019;12:3839–3848. https://doi.org/10.2147/OTT.S202617.

21. Ban N, Takahashi Y, Takayama T, Kura T, Katahira T, Sakamaki S et al. Transfection of glutathione S-transferase (GST)-pi antisense complementary DNA increases the sensitivity of a colon cancer cell line to adriamycin, cisplatin, melphalan, and etoposide. Cancer Res. 1996;56(15):3577–3582. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8758929.

22. Puerta-García E, Urbano-Pérez D, Carrasco-Campos MI, Pérez-Ramírez C, Segura-Pérez A, Calleja-Hernández et al. Effect of DPYD, MTHFR, ABCB1, XRCC1, ERCC1 and GSTP1 on chemotherapy related toxicity in colorectal carcinoma. Surg Oncol. 2020;35:388–398. https://doi.org/10.1016/j.suronc.2020.09.016.

23. Huang MY, Huang ML, Chen MJ, Lu CY, Chen CF, Tsai PC et al. Multiple genetic polymorphisms in the prediction of clinical outcome of metastatic colorectal cancer patients treated with first-line FOLFOX-4 chemotherapy. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(1):18–25. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3283415124.

24. Keam B, Im SA, Han SW, Ham HS, Kim MA, Oh DY et al. Modified FOLFOX-6 chemotherapy in advanced gastric cancer: Results of phase II study and comprehensive analysis of polymorphisms as a predictive and prognostic marker. BMC Cancer. 2008;8:148. https://doi.org/10.1186/1471-2407-8-148.

25. Badary DM, Elkabsh MM, Mady HH, Gabr A, Kroosh SS. Prognostic and Predictive Role of Excision Repair Cross-complementation Group 1 and Thymidylate Synthase in Colorectal Carcinoma Patients Received FOLFOX Chemotherapy: An Immunohistochemical Study. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2020;28(10):741–747. https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000841.