Особенности клинического течения нейродегенеративного заболевания головного мозга, обусловленного мутациями в гене нейрофасцита и сукцинатдегидрогеназы: клинический случай

Нейродегенеративные заболевания головного мозга представляют серьезную проблему в диагностике и лечении. Особый интерес представляют заболевания,вызванные сложными мутациями,клиническая картина которых выглядит неоднозначно. Представлено описание клинического случая нейродегенеративного заболевания головного мозга с симметричным поражением полушарий мозжечка в проекции зубчатых ядер в области верхней и средней ножки мозжечка и покрышки среднего мозга по ходу кортикоспинальных трактов в субкортикальных отделах лобно-теменных областей головного мозга. Показано, что данные клинические проявления обусловлены формированием мелких очагов демиелинизации   в белом веществе головного мозга. Причиной заболевания явился дефицит митохондриального комплекса II ядерного типа 4, что вызвано мутациями в генах NFASC (кодирующим нейрофасцин) и SDHB (кодирующим сукцинатдегидрогеназу). Ведущими клиническими проявлениями в данном случае являлись двигательные нарушения в виде стойкого двустороннего птоза, наружной офтальмоплегии, атрофии дисков зрительных нервов, пигментной дегенерации сетчатки, подкорковой дизартрии, нейросенсорной тугоухости, когнитивные нарушения. Заболевание длительное время развивалось латентно, что затрудняло его диагностику. Выявлен сложный генетический дефект, включающий мутации в гене нейрофасцита  и сукцинатдегидрогеназы. Обсуждаются методы лечения заболевания.

1. Исламов РР, Ризванов АА, Гусева ДС, Киясов АП. Генная и клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний. Гены и клетки. 2007;2(3):29–37. Режим доступа: https://genescells.ru/2313-1829/article/view/122372.

2. Ткачук ЕА, Семинский ИЖ. Роль генетики в современной медицине. Байкальский медицинский журнал. 2022;1(1):81–88. https://doi.org/10.57256/2949-0715-2022-1-81-88.

3. Федосеева ИФ, Попонникова ТВ, Галиева ГЮ, Мошнегуц СВ. Клинический случай редкого нейродегенеративного заболевания с накоплением железа в мозге, тип 4, у ребенка 15 лет. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(5):109–113. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-5-109-113.

4. Осадчая ИВ, Дежкина СА. Нарушение интеллектуального развития у детей дошкольного и младшего школьного возраста. Проблемы современного педагогического образования. 2020;67(2):121–125. Режим доступа: https://gpa.cfuv.ru/attachments/article/4601/Выпуск%2067%20часть%202,%202020%20год.pdf.

5. Levi S, Tiranti V. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders: Valuable Models Aimed at Understanding the Pathogenesis of Iron Deposition. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(1):27. https://doi.org/10.3390/ph12010027.

6. Anazi S, Maddirevula S, Salpietro V, Asi YT, Alsahli S, Alhashem A et al. Expanding the genetic heterogeneity of intellectual disability. Hum Genet. 2017;136(11-12):1419–1429. https://doi.org/10.1007/s00439-017-1843-2.

7. Kita K, Oya H, Gennis RB, Ackrell BA, Kasahara M. Human complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): cDNA cloning of iron sulfur (Ip) subunit of liver mitochondria. Biochem Biophys Res Commun. 1990;166(1):101–108. https://doi.org/10.1016/0006-291x(90)91916-g.

8. Leckschat S, Ream-Robinson D, Scheffler IE. The gene for the iron sulfur protein of succinate dehydrogenase (SDH-IP) maps to human chromosome 1p35-36.1. Somat Cell Mol Genet. 1993;19(5):505–511. https://doi.org/10.1007/BF01233256.

9. Mascarello JT, Soderberg K, Scheffler IE. Assignment of a gene for succinate dehydrogenase to human chromosome 1 by somatic cell hybridization. Cytogenet Cell Genet. 1980;28(1-2):121–135. https://doi.org/10.1159/000131520.

10. Pollard PJ, Brière JJ, Alam NA, Barwell J, Barclay E, Wortham NC et al. Accumulation of Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF1alpha in tumours which result from germline FH and SDH mutations. Hum Mol Genet. 2005;14(15):2231–2239. https://doi.org/10.1093/hmg/ddi227.

11. Oostveen FG, Au HC, Meijer PJ, Scheffler IE. A Chinese hamster mutant cell line with a defect in the integral membrane protein CII-3 of complex II of the mitochondrial electron transport chain. J Biol Chem. 1995;270(44):26104–26108. https://doi.org/10.1074/jbc.270.44.26104.

12. Голубев РВ, Смирнов АВ. Расширение представлений о механизмах действия сукцинатсодержащих диализирующих растворов. Нефрология. 2017;21(1):19–24. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-1-19-24.

13. Young AL, Baysal BE, Deb A, Young WF Jr. Familial malignant catecholamine-secreting paraganglioma with prolonged survival associated with mutation in the succinate dehydrogenase B gene. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(9):4101–4105. https://doi.org/10.1210/jc.2002-020312.

14. Бельских ЭС, Урясьев ОМ, Звягина ВИ, Фалетрова СВ. Сукцинат и сукцинатдегидрогеназа моно-ядерных лейкоцитов крови как маркеры адаптации митохондрий к гипоксии у больных при обострении хронической обструктивной болезни легких. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2020;28(1):13–20. https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ202028113-20.

15. Валеев ВВ, Коваленко АЛ, Таликова ЕВ, Заплутанов ВА, Дельвиг-Каменская ТЮ. Биологические функции сукцината (обзор зарубежных экспериментальных исследований). Антибиотики и химиотерапия. 2015;60(9-10):33–37. Режим доступа: https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/620.

16. Ango F, di Cristo G, Higashiyama H, Bennett V, Wu P, Huang ZJ. Ankyrin-based subcellular gradient of neurofascin, an immunoglobulin family protein, directs GABAergic innervation at purkinje axon initial segment. Cell. 2004;119(2):257–272. https://doi.org/10.1016/j.cell.2004.10.004.

17. Smigiel R, Sherman DL, Rydzanicz M, Walczak A, Mikolajkow D, Krolak-Olejnik B et al. Homozygous mutation in the Neurofascin gene affecting the glial isoform of Neurofascin causes severe neurodevelopment disorder with hypotonia, amimia and areflexia. Hum Mol Genet. 2018;27(21):3669–3674. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy277.

18. Monfrini E, Straniero L, Bonato S, Monzio Compagnoni G, Bordoni A, Dilena R et al. Neurofascin (NFASC) gene mutation causes autosomal recessive ataxia with demyelinating neuropathy. Parkinsonism Relat Disord. 2019;63:66–72. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.02.045.

19. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. Neuron. 2002;34(4):521–533. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)00682-7.

20. Smith RA, Miller TM, Yamanaka K, Monia BP, Condon TP, Hung G et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. 2006;116(8):2290–2296. https://doi.org/10.1172/JCI25424.

21. Brun AC, Fan X, Björnsson JM, Humphries RK, Karlsson S. Enforced adenoviral vector-mediated expression of HOXB4 in human umbilical cord blood CD34+ cells promotes myeloid differentiation but not proliferation. Mol Ther. 2003;8(4):618–628. https://doi.org/10.1016/s1525-0016(03)00237-5.

22. Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Miyajima N, Tanaka A et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XI. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro. DNA Res. 1998;5(5):277–286. https://doi.org/10.1093/dnares/5.5.277.

23. Ткачук ЕА, Семинский ИЖ. Методы современной генетики. Байкальский медицинский журнал. 2023;2(1):60–71. https://doi.org/10.57256/2949-0715-2023-1-60-71.

24. Смирнихина СА, Лавров АВ. Генная терапия наследственных заболеваний с использованием технологии CRISPR/Cas9 in vivo. Медицинская генетика. 2016;15(9):3–11. Режим доступа: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/167.

25. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Муркамилова ЖА, Юсупов ФА. Генная терапия болезней человека: последние достижения и ближайшие перспективы развития. Архивъ внутренней медицины. 2022;12(5):363–369. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2022-12-5-363-369.

26. Безбородова ОА, Немцова ЕР, Кармакова ТА, Венедиктова ЮБ, Панкратов АА, Алексеенко ИВ и др. Современные тенденции развития противоопухолевой генной и клеточной терапии. Research’n Practical Medicine Journal. 2019;6(S):65–66. Режим доступа: https://elibrary.ru/wvqjbo.

27. Schimke RN, Collins DL, Stolle CA. Paraganglioma, neuroblastoma, and a SDHB mutation: Resolution of a 30-year-old mystery. Am J Med Genet A. 2010;152A(6):1531–1535. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33384.

28. Саматошенков ИВ, Алексеева КВ, Журавлева МН. Сравнение эффективности стимулирования ангиогенеза в ишемизированных конечностях крыс при доставке комбинации генов VEGF и Ang прямым и клеточно-опосредованным способами. Креативная кардиология. 2019;13(3):250–262. https://doi.org/10.24022/1997-3187-2019-13-3-250-262.