Субпопуляционный состав Т-хелперов крови у больных гепатитом C с 1-м или 3-м генотипом

Введение. Несмотря на успехи в лечении, проблема хронического вирусного гепатита C (ХВГС) остается для России весьма актуальной. Существует дискуссия о том, какой генотип из наиболее часто встречающихся в нашей стране, 1-й или 3-й, имеет более агрессивное течение ХВГС. У больных ХВГС наблюдается дисфункция Т-клеточного иммунитета, многие аспекты которой остаются неясными.

Цель. Изучить субпопуляционный состав Т-хелперов крови у больных с 1-м и 3-м генотипами ХВГС в зависимости от выраженности клинико-морфологических проявлений.

Материалы и методы. Клиническое, лабораторное обследование и определение фиброза печени методом эластометрии по шкале METAVIR было проведено 297 пациентам с 1-м генотипом ХВГС, 231 лицам с 3-м генотипом ХВГС и 20 здоровым лицам контрольной группы. Исследование субпопуляционного состава Т-хелперов в крови методом проточной цитометрии (Navios, Beckman Coulter, USA) с определением маркеров CD3, CD4, CD45R0 и CD62L было проведено у 74 пациентов с 1-м генотипом ХВГС, у 70 лиц с 3-м генотипом ХВГС и у 20 человек контрольной группы.

Результаты. Наивные Т-хелперы (СD3+CD4+СD45RO-CD62L+), Т-хелперы центральной (CD3+CD4+CD45R0+CD62L+) и эффекторной памяти (CD3+CD4+CD45R0+CD62L–) в крови снижались при увеличении выраженности фиброза и активности воспаления в печени в обеих обследованных группах. У больных с 3-м генотипом ХВГС содержание TEMRA Т-хелперов (CD3+CD4+CD45R0–CD62L–) в крови при указанных состояниях резко снижалось (критерий Краскэла – Уоллиса, p = 0,04 и p = 0,02 соответственно). У пациентов с 1-м генотипом ХВГС подобных закономерностей не регистрировалось (критерий Краскэла – Уоллиса, p = 0,8 и p = 0,87 соответственно).

Выводы. Определена прямая зависимость ухудшения показателей субпопуляционного состава Т-хелперов крови у больных ХВГС при возрастании выраженности фиброза и активности воспаления в печени, которая имела некоторые отличия у пациентов с 1-м и 3-м генотипом.

1. Bartenschlager R, Baumert TF, Bukh J, Houghton M, Lemon SM, Lindenbach BD et al. Critical challenges and emerging opportunities in hepatitis C virus research in an era of potent antiviral therapy: Considerations for scientists and funding agencies. Virus Res. 2018;248:53–62. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2018.02.016.

2. de Oliveria Andrade LJ, D’Oliveira A, Melo RC, De Souza EC, Costa Silva CA, Paraná R. Association between hepatitis C and hepatocellular carcinoma. J Glob Infect Dis. 2009;1(1):33–37. https://doi.org/10.4103/0974-777X.52979.

3. Hayes CN, Imamura M, Tanaka J, Chayama K. Road to elimination of HCV: Clinical challenges in HCV management. Liver Int. 2022;42(9):1935–1944. https://doi.org/10.1111/liv.15150.

4. Isakov V, Nikityuk D. Elimination of HCV in Russia: Barriers and Perspective. Viruses. 2022;14(4):790. https://doi.org/10.3390/v14040790.

5. Pimenov N, Kostyushev D, Komarova S, Fomicheva A, Urtikov A, Belaia O et al. Epidemiology and Genotype Distribution of Hepatitis C Virus in Russia. Pathogens. 2022;11(12):1482. https://doi.org/10.3390/pathogens11121482.

6. Бацких СН, Морозов СВ, Чуланов ВП, Покровский ВИ. Вирус гепатита С 3-го генотипа: такой «простой», такой «сложный». Терапевтический архив. 2012;84(11):4–10. Режим доступа: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31093.

7. Щаницына СЕ, Бурневич ЭЗ, Никулкина ЕН, Филатова АЛ, Моисеев СВ, Мухин НА. Факторы риска неблагоприятного прогноза хронического гепатита С. Терапевтический архив. 2019;91(2):59–66. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.02.000082.

8. Shahnazarian V, Ramai D, Reddy M, Mohanty S. Hepatitis C virus genotype 3: clinical features, current and emerging viral inhibitors, future challenges. Ann Gastroenterol. 2018;31(5):541–551. https://doi.org/10.20524/aog.2018.0281.

9. Elsheikh MEA, McClure CP, Tarr AW, Irving WL. Sero-reactivity to three distinct regions within the hepatitis C virus alternative reading frame protein (ARFP/core+1) in patients with chronic HCV genotype-3 infection. J Gen Virol. 2022;103(3):001727. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001727.

10. Abulitifu Y, Lian J, Adilijiang M, Liu L, Zhao F, Qian W, Zhang Y. Effectiveness and Safety of Sofosbuvir-Velpatasvir in Patients with Cirrhosis Associated with Genotype 3 Hepatitis C Infection in Xinjiang, China. Infect Drug Resist. 2022;15:6463–6470. https://doi.org/10.2147/IDR.S385071.

11. Loo JH, Xu WXF, Low JT, Tay WX, Ang LS, Tam YC et al. Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir with or without ribavirin in hepatitis C genotype 3 compensated cirrhosis: A meta-analysis. World J Hepatol. 2022;14(6):1248–1257. https://doi.org/10.4254/wjh.v14.i6.1248.

12. Heim MH, Thimme R. Innate and adaptive immune responses in HCV infections. J Hepatol. 2014;61(1 Suppl.):14–25. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.06.035.

13. Park S.H., Rehermann B. Immune responses to HCV and other hepatitis viruses. Immunity. 2014;40(1):13–24. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.12.010.

14. Datfar T, Doulberis M, Papaefthymiou A, Hines IN, Manzini G. Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma: State of the Art. Pathogens. 2021;10(11):1366. https://doi.org/10.3390/pathogens10111366.

15. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence. J Clin Invest. 2009;119(7):1745–1754. https://doi.org/10.1172/JCI39133.

16. Thimme R. T cell immunity to hepatitis C virus: Lessons for a prophylactic vaccine. J Hepatol. 2021;74(1):220–229. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.09.022.

17. Shoukry NH, Walker CM. T cell responses during HBV and HCV infections: similar but not quite the same? Curr Opin Virol. 2021;51:80–86. https://doi.org/10.1016/j.coviro.2021.08.011.

18. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153–194. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001.

19. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461–511. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026.

20. Ludwig J. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions of the liver: summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congresses of Gastroenterology, Los Angeles, 1994. Am J Gastroenterol. 1994;89(8 Suppl.):177–181.

21. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet. 1997;349(9055):825–832. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)07642-8.

22. Кудрявцев ИВ, Субботовская АИ. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шести-цветного цитофлуоримерического анализа. Медицинская иммунология. 2015;17(1):19–26. Режим доступа: https://www.mimmun.ru/mimmun/article/viewFile/803/747.

23. Sutherland DR, Ortiz F, Quest G, Illingworth A, Benko M, Nayyar R, Marinov I. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin Cytom. 2018;94(4):637–651. https://doi.org/10.1002/cyto.b.21626.

24. van den Broek T, Borghans JAM, van Wijk F. The full spectrum of human naive T cells. Nat Rev Immunol. 2018;18(6):363–373. https://doi.org/10.1038/s41577-018-0001-y.

25. Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature. 1999;401(6754):708–712. https://doi.org/10.1038/44385.

26. Farber DL, Yudanin NA, Restifo NP. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(1):24–35. https://doi.org/10.1038/nri3567.

27. Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol. 2004;22:745–763. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702.

28. Koch S, Larbi A, Derhovanessian E, Ozcelik D, Naumova E, Pawelec G. Multiparameter flow cytometric analysis of CD4 and CD8 T cell subsets in young and old people. Immun Ageing. 2008;5:6. https://doi.org/10.1186/1742-4933-5-6.

29. Bowen DG, Walker CM. Adaptive immune responses in acute and chronic hepatitis C virus infection. Nature. 2005;436(7053):946–952. https://doi.org/10.1038/nature04079.

30. Diepolder HM, Zachoval R, Hoffmann RM, Wierenga EA, Santantonio T, Jung MC et al. Possible mechanism involving T-lymphocyte response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis C virus infection. Lancet. 1995;346(8981):1006–1007. https://doi.org/10.1016/s01406736(95)91691-1.

31. Thimme R, Oldach D, Chang KM, Steiger C, Ray SC, Chisari FV. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med. 2001;194(10):1395–1406. https://doi.org/10.1084/jem.194.10.1395.

32. Folgori A, Spada E, Pezzanera M, Ruggeri L, Mele A, Garbuglia AR et al. Early impairment of hepatitis C virus specific T cell proliferation during acute infection leads to failure of viral clearance. Gut. 2006;55(7):1012–1019. https://doi.org/10.1136/gut.2005.080077.

33. Spengler U, Nattermann J. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis. Clinical Science. 2007;112(3):141–155. https://doi.org/10.1042/CS20060171.

34. Zhang M, Zhang S. T Cells in Fibrosis and Fibrotic Diseases. Front Immunol. 2020;11:1142. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01142.

35. Schuppan D, Krebs A, Bauer M, Hahn EG. Hepatitis C and liver fibrosis. Cell Death Differ. 2003;10(Suppl. 1):59–67. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401163.

36. Schuppan D. Liver fibrosis: Common mechanisms and antifibrotic therapies. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(Suppl. 1):51–59. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2015.05.005.

37. Tanwar S, Rhodes F, Srivastava A, Trembling PM, Rosenberg WM. Inflammation and fibrosis in chronic liver diseases including non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C. World J Gastroenterol. 2020;26(2):109–133. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i2.109.

38. Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, Carulli N, Ruggiero G, Day CP. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease. Gastroenterology. 2004;126(2):586–597. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2003.11.020.

39. Zhang XQ, Xu CF, Yu CH, Chen WX, Li YM. Role of endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1768–1776. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i7.1768.

40. Chen Z, Tian R, She Z, Cai J, Li H. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Free Radic Biol Med. 2020;152:116–141. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.02.025.

41. Probst A, Dang T, Bochud M, Egger M, Negro F, Bochud PY. Role of hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression--a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2011;18(11):745–759. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2011.01481.x.

42. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, Bochud M, Dufour JF, Müllhaupt B et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009;51(4):655–666. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.05.016.

43. Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, Duan Z, El-Serag HB. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV. Hepatology. 2014;60(1):98–105. https://doi.org/10.1002/hep.27095.