Место тирозинкиназных ингибиторов в первой линии лечения гепатоцеллюлярной карциномы

Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) в России и мире со временем увеличивается. У большинства пациентов с ГЦК диагностируется поздняя стадия заболевания, не подходящая для потенциально излечивающих методов терапии. До появления новых режимов лечения медиана общей выживаемости при данном заболевании была чуть больше 1 года. Изучение комбинаций иммунотерапии и таргетной терапии позволило улучшить клинические результаты по сравнению с монотерапией тирозинкиназными ингибиторами, но новые режимы лечения не могут быть назначены всем пациентам с распространенной ГЦК. Применение комбинации атезолизумаба с бевацизумабом может быть назначено сохранным пациентам с распространенной ГЦК без варикозно расширенных вен, с гипертоническими кризами в анамнезе. В реальной клинической практике крайне трудно отобрать пациентов, подходящих под критерии включения в клинические исследования. Также монотерапия тирозинкиназными ингибиторами эффективна независимо от этиологии развития ГЦК и может быть назначена пациентам с признаками печеночной недостаточности (класс В Чайлд – Пью) в отличие от комбинированной терапии. Применение двойной иммунотерапии показало свою эффективность во второй линии лечения ГЦК, но, возможно, в будущем данные комбинации покажут свою эффективность и в первой линии. Нет убедительных данных об эффективности иммунотерапии у пациентов, ожидающих пересадку донорской печени. У данной категории препаратами выбора являются ленватиниб, сорафениб. В статье приведены особенности выбора режима терапии в зависимости от этиологии процесса, целей терапии, сопутствующих заболеваний пациента и наличия/степени печеночной недостаточности.

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182–236. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.019.

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ (ред.). Злокачественные новооб­ разования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 250 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/cancer_register/Забол_2018_Электр.pdf.

3. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745.

4. Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M, Lau G, Kelley RK, Furuse J et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. J Clin Oncol. 2022;40(Suppl. 4):379. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379.

5. Bismuth H, Chiche L, Adam R, Castaing D, Diamond T, Dennison A. Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg. 1993;218(2):145–151. https://doi.org/10.1097/00000658-199308000-00005.

6. Brown RS Jr, Russo MW, Lai M, Shiffman ML, Richardson MC, Everhart JE, Hoofnagle JH. A survey of liver transplantation from living adult donors in the United States. N Engl J Med. 2003;348(9):818–825. https://doi.org/10.1056/NEJMsa021345.

7. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857.

8. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):25–34. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70285-7.

9. Reig M, Torres F, Rodriguez-Lope C, Forner A, LLarch N, Rimola J et al. Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib. J Hepatol. 2014;61(2):318–324. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.03.030.

10. Stjepanovic N, Capdevila J. Multikinase inhibitors in the treatment of thyroid cancer: specific role of lenvatinib. Biologics. 2014;8:129–139. https://doi.org/10.2147/BTT.S39381.

11. Cheng AL, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Phase III trial of lenvatinib (LEN) vs sorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol. 2017;35(Suppl. 15):4001. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4001.

12. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

13. Morse MA, Sun W, Kim R, He AR, Abada PB, Mynderse M, Finn RS. The Role of Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25(3):912–920. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1254.

14. Calderaro J, Rousseau B, Amaddeo G, Mercey M, Charpy C, Costentin C et al. Programmed death ligand 1 expression in hepatocellular carcinoma: Relationship With clinical and pathological features. Hepatology. 2016;64(6):2038–2046. https://doi.org/10.1002/hep.28710.

15. Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C. Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):117–124. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.12.002.

16. Wattenberg MM, Damjanov N, Kaplan DE. Utility of bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma: A veterans affairs experience. Cancer Med. 2019;8(4):1442–1446. https://doi.org/10.1002/cam4.2015.

17. Finn RS, Ryoo BY, Merle P, Kudo M, Bouattour M, Lim HY et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of pembrolizumab (Pembro) vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol. 2019;37(Suppl. 15):4004. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4004.

18. Reck M, Mok TSK, Nishio M, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019;7(5):387–401. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30084-0.

19. Wallin JJ, Bendell JC, Funke R, Sznol M, Korski K, Jones S et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun. 2016;7:12624. https://doi.org/10.1038/ncomms12624.

20. McDermott DF, Sosman JA, Sznol M, Massard C, Gordon MS, Hamid O et al. Atezolizumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Long-Term Safety, Clinical Activity, and Immune Correlates From a Phase Ia Study. J Clin Oncol. 2016;34(8):833–842. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.7421.

21. El-Khoueiry A. Atezolizumab and Bevacizumab Combination Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2020;16(3):145–148. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8132702/.

22. Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL, Kaseb A, Qin S, Zhu AX et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):995–1008. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00326-6.

23. Qin S, Chan LS, Gu S, Bai Y, Ren Z, Lin X et al. LBA35 Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase III trial. Ann Oncol. 2022;33(Suppl. 7):S1401–S1402. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.08.032.

24. De Castria TB, Khalil DN, Harding JJ, O’Reilly EM, Abou-Alfa GK. Tremelimumab and durvalumab in the treatment of unresectable, advanced hepatocellular carcinoma. Future Oncol. 2022;18(33):3769–3782. https://doi.org/10.2217/fon-2022-0652.

25. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, Govaere O, Pinter M, Szydlowska M et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021;592(7854):450–456. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0.

26. Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212–2224. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3.

27. Finn RS, Ryoo BY, Merle P, Kudo M, Bouattour M, Lim HY et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193–202. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01307.

28. Rimini M, Kudo M, Tada T, Shigeo S, Kang W, Suda G et al. Nonalcoholic steatohepatitis in hepatocarcinoma: new insights about its prognostic role in patients treated with lenvatinib. ESMO Open. 2021;6(6):100330. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100330.

29. Rimini M, Rimassa L, Ueshima K, Burgio V, Shigeo S, Tada T et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: an international propensity score matching analysis. ESMO Open. 2022;7(6):100591. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100591.

30. Nebhan CA, Cortellini A, Ma W, Ganta T, Song H, Ye F et al. Clinical Outcomes and Toxic Effects of Single-Agent Immune Checkpoint Inhibitors Among Patients Aged 80 Years or Older With Cancer: A Multicenter International Cohort Study. JAMA Oncol. 2021;7(12):1856–1861. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.4960.

31. Xie E, Yeo YH, Scheiner B, Zhang Y, Hiraoka A, Tantai X et al. Immune Checkpoint Inhibitors for Child-Pugh Class B Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2023;9(10):1423–1431. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.3284.

32. Lencioni R, Kudo M, Ye SL, Bronowicki JP, Chen XP, Dagher L et al. First interim analysis of the GIDEON (Global Investigation of therapeutic decisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafeNib) non-interventional study. Int J Clin Pract. 2012;66(7):675–683. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2012.02940.x.

33. D’Alessio A, Fulgenzi CAM, Nishida N, Schönlein M, von Felden J, Schulze K et al. Preliminary evidence of safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A and B cirrhosis: A real-world study. Hepatology. 2022;76(4):1000–1012. https://doi.org/10.1002/hep.32468.

34. Raoul JL, Bruix J, Greten TF, Sherman M, Mazzaferro V, Hilgard P et al. Relationship between baseline hepatic status and outcome, and effect of sorafenib on liver function: SHARP trial subanalyses. J Hepatol. 2012;56(5):1080–1088. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.12.009.

35. McNamara MG, Slagter AE, Nuttall C, Frizziero M, Pihlak R, Lamarca A et al. Sorafenib as first-line therapy in patients with advanced Child-Pugh B hepatocellular carcinoma-a meta-analysis. Eur J Cancer. 2018;105:1–9. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.09.031.

36. Yau T, Kang YK, Kim TY, El-Khoueiry AB, Santoro A, Sangro B et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(11):e204564. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.4564.