Молекулярно-генетические предикторы овариального ответа в программах экстракорпорального оплодотворения

Наиболее эффективным методом лечения бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение, ключевым звеном которого является овариальная стимуляция. Овариальный ответ в протоколах ЭКО обладает различной вариабельностью среди пациенток. Ответ яичников зависит от многих факторов, но ни один из этих факторов не обладает достаточной прогностической способностью, в связи с чем до сих пор остается открытым вопрос об индивидуальном овариальном ответе при стимуляции в программах ЭКО, и активно изучается ассоциация ответа яичников с полиморфизмами некоторых генов. Наиболее эффективные программы ЭКО отмечаются среди пациенток молодого репродуктивного возраста. Снижение эффективности программ ЭКО, появление осложнений наблюдается у пациенток в старшем репродуктивном возрасте. Выделены несколько типов овариального ответа: бедный (возможно получить 3 ооцита), нормальный (от 4 до 15 ооцитов), субоптимальный (менее 7 ооцитов) и гиперергический ответ (более 15 ооцитов). Также существует группа пациентов различных возрастных групп с парадоксальным овариальным ответом в стимуляции. Реакция ооцитов на воздействие гормонов может регулироваться в зависимости от экспрессии генов рецепторов. Полиморфизм рецептора ФСГ (FSHR) может объяснить индивидуальную вариабельность ответа яичников на стимуляцию. Генетический скрининг определяется однократно и не зависит от эндогенных и экзогенных факторов, при этом позволяет скорректировать дозу гонадотропинов в протоколах овариальной стимуляции. В данном обзоре представлены современные данные о полиморфизме основных генов, регулирующих овариальный ответ в стимуляции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения.

1. Cox CM, Thoma ME, Tchangalova N, Mburu G, Bornstein MJ, Johnson CL, Kiarie J. Infertility prevalence and the methods of estimation from 1990 to 2021: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2022;2022(4):hoac051. https://doi.org/10.1093/hropen/hoac051.

2. Vermey BG, Chua SJ, Zafarmand MH, Wang R, Longobardi S, Cottell E et al. Is there an association between oocyte number and embryo quality? A systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2019;39(5):751–763. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.06.013.

3. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011;26(7):1616–1624. https://doi.org/10.1093/humrep/der092.

4. Калинина ЕА, Донников АЕ, Владимирова ИВ. Молекулярно-генетические предикторы овариального ответа, качества ооцитов и эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2015;(3): 21–25. Режим доступа: https://aig-journal.ru/articles/Molekulyarno-geneticheskie-prediktory-ovarialnogo-otveta-kachestva-oocitov-i-embrionov-v-programmah-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologii.html.

5. Рудакова ЕБ, Стрижова ТВ, Федорова ЕА, Замаховская ЛЮ. Возможности улучшения результативности программ экстракорпорального оплодотворения у «трудных» пациенток. Лечащий врач. 2019;(12):14–19. Режим доступа: https://journal.lvrach.ru/jour/article/view/245.

6. O’Brien TJ, Kalmin MM, Harralson AF, Clark AM, Gindoff I, Simmens SJ et al. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation. Reprod Biol Endocrinol. 2013;11:71. https://doi.org/10.1186/1477-7827-11-71.

7. Parker Gaddis KL, Dikmen S, Null DJ, Cole JB, Hansen PJ. Evaluation of genetic components in traits related to superovulation, in vitro fertilization, and embryo transfer in Holstein cattle. J Dairy Sci. 2017;100(4):2877–2891. https://doi.org/10.3168/jds.2016-11907.

8. Alviggi C, Conforti A, Santi D, Esteves SC, Andersen CY, Humaidan P et al. Clinical relevance of genetic variants of gonadotrophins and their receptors in controlled ovarian stimulation: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2018;24(5):599–614. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy019.

9. Yao Y, Ma CH, Tang HL, Hu YF. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome: a meta-analysis. Mol Genet Metab. 2011;103(4):388–393. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2011.04.005.

10. Владимирова ИВ, Донников АЕ, Баранова ЕЕ, Калинина ЕА. Анализ полиморфизма гена рецептора фолликулостимулирующего гормона для прогноза исхода программы экстракорпорального оплодотворения. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;(9):135.

11. Altmäe S, Hovatta O, Stavreus-Evers A, Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813–828. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr034.

12. Desai SS, Achrekar SK, Paranjape SR, Desai SK, Mangoli VS, Mahale SD. Association of allelic combinations of FSHR gene polymorphisms with ovarian response. Reprod Biomed Online. 2013;27(4): 400–406. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.07.007.

13. Falconer H, Andersson E, Aanesen A, Fried G. Follicle-stimulating hormone receptor polymorphisms in a population of infertile women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005;84(8):806–811. https://doi.org/10.1111/j.0001-6349.2005.00736.x.

14. Greb RR, Behre HM, Simoni M. Pharmacogenetics in ovarian stimulation – current concepts and future options. Reprod Biomed Online. 2005;11(5):589–600. https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)61167-4.

15. Laan M, Grigorova M, Huhtaniemi IT. Pharmacogenetics of follicle-stimulating hormone action. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(3):220–227. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e3283534b11.

16. Perez Mayorga M, Gromoll J, Behre HM, Gassner C, Nieschlag E, Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3365–3369. https://doi.org/10.1210/jcem.85.9.6789.

17. Boudjenah R, Molina-Gomes D, Torre A, Bergere M, Bailly M, Boitrelle F et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS ONE. 2012;7(6):e38700. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038700.

18. Morón FJ, Ruiz A. Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSH receptor genetic markers. Pharmacogenomics. 2010;11(11):1613–1618. https://doi.org/10.2217/pgs.10.156.

19. Altmäe S, Hovatta O, Stavreus-Evers A, Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813–828. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr034.

20. La Marca A, Sighinolfi G, Argento C, Grisendi V, Casarini L, Volpe A, Simoni M. Polymorphisms in gonadotropin and gonadotropin receptor genes as markers of ovarian reserve and response in in vitro fertilization. Fertil Steril. 2013;99(4):970–978. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.086.

21. Altmäe S, Hovatta O, Stavreus-Evers A, Salumets A. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? Hum Reprod Update. 2011;17(6):813–828. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr034.

22. Simoni M, Tüttelmann F, Michel C, Böckenfeld Y, Nieschlag E, Gromoll J. Polymorphisms of the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor gene: association with maldescended testes and male infertility. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(3):193–200. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e3282f4e98c.

23. Lan VTN, Linh NK, Tuong HM, Wong PC, Howles CM. Anti-Müllerian hormone versus antral follicle count for defining the starting dose of FSH. Rep Biomed Online. 2013;27(4):390–399. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.07.008.

24. Barad DH, Weghofer A, Gleicher N. Comparing anti-Müllerian hormone (AMH) and follicle-stimulating hormone (FSH) as predictors of ovarian function. Fertil Steril. 2009;91(4):1553–1555. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.09.069.

25. Wu CH, Chen YC, Wu HH, Yang JG, Chang YJ, Tsai HD.. Serum anti-Müllerian hormone predicts ovarian response and cycle outcome in IVF patients. J Assist Reprod Genet. 2009;26(7):383–389. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9332-8.

26. Барегамян АГ, Барсегян АА, Бегларян ГА. Состояние репродуктивного здоровья девочек-подростков. Акушерство и гинекология. 2021;(8):166–174. https://doi.org/10.18565/aig.2021.8.166-174.

27. Saglam F, Onal ED, Ersoy R, Koca C, Ergin M, Erel O, Cakir B. Anti-Müllerian hormone as a marker of premature ovarian aging in autoimmune thyroid disease. Gynecol Endocrinol. 2015;31(2):165–168. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.973391.

28. Молотков АС, Ярмолинская МИ. Значение антимюллерова гормона при наружном генитальном эндометриозе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2021;15(2):182–188. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.164.

29. Hanevik HI, Hilmarsen HT, Skjelbred CF, Tanbo T, Kahn JA. Single nucleotide polymorphisms in the anti-Müllerian hormone signalling pathway do not determine high or low response to ovarian stimulation. Rep Biomed Online. 2010;21(5):616–623. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2010.05.021.

30. Iliodromiti S, Kelsey TW, Wu O, Anderson RA, Nelson SM. The predictive accuracy of anti-Müllerian hormone for live birth after assisted conception: a systematic review and meta-analysis of the literature. Hum Reprod Update. 2014;20(4):560–570. https://doi.org/10.1093/humupd/dmu003.

31. Kevenaar ME, Themmen AP, Laven JS, Sonntag B, Fong SL, Uitterlinden AG, et al. Anti-Müllerian hormone and anti-Müllerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women. Hum Reprod. 2007;22(6):1547–1554. https://doi.org/10.1093/humrep/dem036.

32. Nesbit CB, Huang J, Singh B, Maher JY, Pastore LM, Segars J. New perspectives on the genetic causes of diminished ovarian reserve and opportunities for genetic screening: systematic review and meta-analysis. F&S Reviews. 2020;1(1):1–15. https://doi.org/10.1016/j.xfnr.2020.06.001.

33. Broer SL, Dólleman M, van Disseldorp J, Broeze KA, Opmeer BC, Bossuyt PM et al. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis. Fertil Steril. 2013;100(2):420–429. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.04.024

34. Cerra C, Newman WG, Tohlob D, Byers H, Horne G, Roberts SA, Mohiyiddeen L. AMH type II receptor and AMH gene polymorphisms are not associated with ovarian reserve, response, or outcomes in ovarian stimulation. J Assist Reprod Genet. 2016;33(8):1085–1091. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0711-7.

35. Paskulin DD, Cunha-Filho JS, Paskulin LD, Souza CA, Ashton-Prolla P. ESR1 rs9340799 is associated with endometriosis-related infertility and in vitro fertilization failure. Dis Markers. 2013;35(6):907–913. https://doi.org/10.1155/2013/796290.

36. Loutradis D, Theofanakis C, Anagnostou E, Mavrogianni D, Partsinevelos GA. Genetic profile of SNP(s) and ovulation induction. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):417–425. https://doi.org/10.2174/138920112799361954.

37. Ayvaz OU, Ekmekçi A, Baltaci V, Onen HI, Unsal E. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility. J Assist Reprod Genet. 2009;26(9-10): 503–510. https://doi.org/10.1007/s10815-009-9354-2.

38. Anagnostou E, Mavrogianni D, Theofanakis C, Drakakis P, Bletsa R, Demirol A et al. ESR1, ESR2 and FSH receptor gene polymorphisms in combination: a useful genetic tool for the prediction of poor responders. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(3):426–434. https://doi.org/10.2174/138920112799361891.

39. Choi YS, Kim SH, Ku SY, Jee BC, Suh CS, Choi YM et al. Efficacy of ER-alpha polymorphisms and the intrafollicular IGF system for predicting pregnancy in IVF-ET patients. Gynecol Obstet Invest. 2009;67(2):73–80. https://doi.org/10.1159/000162104.