Эволюция препаратов искусственной слезы на основе гиалуроновой кислоты

В последние годы возрос интерес к использованию в лечении синдрома сухого глаза слезозаменителей на основе природных полисахаридов, лидером среди которых является гиалуроновая кислота (ГК). Она обладает достаточной биосовместимостью, неиммуногенностью, высокой псевдопластичностью (тиксотропностью), гигроскопичностью, мукоадгезивностью и хорошими увлажняющими свой ствами. Вместе с тем в целях совершенствования препаратов искусственной слезы испытывается потребность в улучшении механических и реологических свой ств ГК, ее гигроскопичности, набухании в водной среде и снижении скорости биодеградации. Одним из путей решения этой задачи явилась химическая модификация ГК путем сшивания ее цепочек двумя или более ковалентными связями при участии различных полифункциональных молекул: мочевины, этилового эфира ГК-цистеина, полифункциональных диэпоксидов, глутарового альдегида, карбодиимида и многих других. При этом возрастает жесткость трехмерной полимерной сетки, повышающая ее устойчивость к ферментативному разложению в месте закапывания. Сшитая (перекрестно-связанная) ГК обладает большей вязкостью по сравнению с нативной (линейной) ГК за счет связывания ее цепочек, что определяет более длительное удержание на эпителии роговицы и закономерно позволяет уменьшить частоту инстилляций препарата. Имеются убедительные данные об эффективности полученного сшитого гидрогеля с неньютоновскими свой ствами in vitro на культурах клеток эпителия роговицы и in vivo на моделях механической травмы и химического ожога роговицы, а также у животных с торпидной язвой роговицы. Также установлена клиническая эффективность сшитой (перекрестно-связанной) ГК в лечении пациентов с синдромом сухого глаза различной тяжести, в том числе на почве синдрома Шёгрена. Убедительно доказана более высокая эффективность перекрестно-связанной ГК относительно препаратов нативной (линейной) ГК. С учетом имеющихся сведений разработан официнальный препарат, основанный на перекрестно-связанной ГК 0,2%, – Окутиарз® Гидро+ (Santen).

1. Jones L, Downie LE, Korb D, Benitez-Del-Castillo JM, Dana R, Deng SX et al. TFOS DEWS II Management and Therapy Report. Ocul Surf. 2017;15(3):575–628. https://doi.org/10.1016/j.jtos.2017.05.006.

2. Бржеский ВВ, Егорова ГБ, Егоров ЕА. Синдром «сухого глаза» и заболевания глазной поверхности: клиника, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАРМедиа; 2016. 464 c.

3. Бржеский ВВ, Голубев СЮ, Лебедев ОИ, Милюдин ЕС, Апостолова АС, Суров АВ и др. Новые возможности комплексной терапии больных с синдромом сухого глаза различной этиологии. Офтальмология. 2020;17(3):481–489. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-3-481-489.

4. Корнеева АВ, Страхова СС, Лоскутов ИА. Особенности клинического течения синдрома сухого глаза и оценка эффективности слезозаместительной терапии у пациентов после катарактальной и кераторефракционной хирургии на фоне тревожного расстройства и депрессии. Медицинский совет. 2023;17(13):220–228. https://doi.org/10.21518/ms2023-258.

5. Бржеский ВВ, Романова ЕА, Киреева ВА. Современные направления слезозаместительной терапии больных с синдромом «сухого глаза». Медицинский совет. 2022;16(23):255–261. https://doi.org/10.21518/2079701X-2022-16-23-255-261.

6. Meyer K, Palmer JW. The polysaccharide of the vitreous humor. J Biol Chem. 1934;107:629–634. https://doi.org/10.1016/s0021-9258(18)75338-6.

7. Kendall FE, Heidelberger M, Dawson MH. A serologically inactive polysaccharide elaborated by mucoid strains of group a hemolytic streptococcus. J Biol Chem. 1937;118:61–69. https://doi.org/10.1016/S0021-9258(18)74517-1.

8. Boas NF. Isolation of hyaluronic acid from the cock’s comb. J Biol Chem. 1949;181:573–575. https://doi.org/10.1016/s0021-9258%2818%2956578-9.

9. Fallacara A, Baldini E, Manfredini S, Vertuani S. Hyaluronic Acid in the Third Millennium. Polymers (Basel). 2018;10(7):701. https://doi.org/10.3390/polym10070701.

10. Boeriu CG, Springer J, Kooy FK, van den Broek LAM, Eggink G. Production methods for hyaluronan. Int J Carbohydr Chem. 2013;2013:624967. https://doi.org/10.1155/2013/624967.

11. Teping C, Bischoff G. Drug Report. Hyaluronic acid. Treatment of Sicca Syndrome – Effective and well-tolerated also with contact lenses. URSAPHARM; 2010. 15 p. Available at: https://elojoseco.com/wp-content/uploads/2015/01/Thieme-Drug-Report-2010_A4_en_LR.pdf.

12. Matricardi P, Alhaique F, Coviello T (eds.). Polysaccharide Hydrogels: Characterization and Biomedical Applications. New York: Jenny Stanford Publishing; 2015. 540 p. https://doi.org/10.1201/b19751.

13. Snibson GR, Greaves JL, Soper ND, Prydal JI, Wilson CG, Bron AJ. Precorneal residence times of sodium hyaluronate solutions studied by quantitative gamma scintigraphy. Eye (Lond). 1990;4(Pt 4):594–602. https://doi.org/10.1038/eye.1990.83.

14. Бржеский ВВ, Попов ВЮ. Современные возможности применения натрия гиалуроната в слезозаместительной терапии больных с синдромом «сухого глаза». РМЖ. Клиническая офтальмология. 2018;18(4):179–185. https://doi.org/10.21689/2311-7729-2018-18-4-179-185.

15. Becker LC, Bergfeld WF, Belsito DV, Klaassen CD, Marks JG Jr, Shank RC et al. Cosmetic Ingredient Review Expert Panel; Andersen FA. Final report of the safety assessment of hyaluronic acid, potassium hyaluronate, and sodium hyaluronate. Int J Toxicol. 2009;28(Suppl. 4):5–67. https://doi.org/10.1177/1091581809337738.

16. Prosdocimi M, Bevilacqua C. Exogenous hyaluronic acid and wound healing: an updated vision. Panminerva Med. 2012;54(2):129–135. Available at: https://www.minervamedica.it/it/riviste/panminerva-medica/articolo.php?cod=R41Y2012N02A0129.

17. Bothner H, Wik O. Rheology of hyaluronate. Acta Otolaryngol Suppl. 1987;442:25–30. https://doi.org/10.3109/00016488709102834.

18. Lapcík L Jr, Lapcík L, De Smedt S, Demeester J, Chabrecek P. Hyaluronan: Preparation, Structure, Properties, and Applications. Chem Rev. 1998;98(8):2663–2684. https://doi.org/10.1021/cr941199z.

19. Williams D. Improving Ophthalmic Tear Replacement Therapies: A Bioengineering Approach: Mini Review. Curr Trends Biomedical Eng Biosci. 2017;2(3):555589. https://doi.org/10.19080/CTBEB.2017.02.555589.

20. Yokoi N, Yamada H, Mizukusa Y, Bron AJ, Tiffany JM, Kato T, Kinoshita S. Rheology of tear film lipid layer spread in normal and aqueous tear-deficient dry eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(12):5319–5324. https://doi.org/10.1167/iovs.07-1407.

21. Becker LC, Bergfeld WF, Belsito DV, Klaassen CD, Marks JG Jr, Shank RC et al. Final report of the safety assessment of hyaluronic acid, potassium hyaluronate, and sodium hyaluronate. Int J Toxicol. 2009;28(Suppl. 4):5–67. https://doi.org/10.1177/1091581809337738.

22. Posarelli C, Passani A, Del Re M, Fogli S, Toro MD, Ferreras A, Figus M. Response to Wirostko et al. Re: “Cross-Linked Hyaluronic Acid as Tear Film Substitute” by Posarelli et al. (J Ocul Pharmacol Ther. 2019;35(7):381–387). J Ocul Pharmacol Ther. 2020;36(4):206–207. https://doi.org/10.1089/jop.2020.29067.res.

23. Laurent T. Introduction. In: Evered D, Whelan J (eds.). The biology of hyaluronan. Chichester: Wiley & Sons Ltd; 1989. 289 p. Available at: https://download.e-bookshelf.de/download/0000/5742/10/L-G-0000574210-0002288091.pdf.

24. Shimojo AA, Pires AM, Lichy R, Rodrigues AA, Santana MH. The crosslinking degree controls the mechanical, rheological, and swelling properties of hyaluronic acid microparticles. J Biomed Mater Res A. 2015;103(2):730–737. https://doi.org/10.1002/jbm.a.35225.

25. Fallacara A, Manfredini S, Durini E, Vertuani S. Hyaluronic Acid Fillers in Soft Tissue Regeneration. Facial Plast Surg. 2017;33(1):87–96. https://doi.org/10.1055/s-0036-1597685.

26. Schanté CE, Zuber G, Herlin C, Vandamme TF. Chemical modifications of hyaluronic acid for the synthesis of derivatives for a broad range of biomedical applications. Carbohydr Polym. 2011;85(3):469–489. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2011.03.019.

27. Laffleur F, Dachs S. Development of novel mucoadhesive hyaluronic acid derivate as lubricant for the treatment of dry eye syndrome. Ther Deliv. 2015;6(10):1211–1219. https://doi.org/10.4155/tde.15.55.

28. Tomihata K, Ikada Y. Crosslinking of hyaluronic acid with water-soluble carbodiimide. J Biomed Mater Res. 1997;37(2):243–251. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4636(199711)37:2<243::aid-jbm14>3.0.co;2-f.

29. Fallacara A, Vertuani S, Panozzo G, Pecorelli A, Valacchi G, Manfredini S. Novel Artificial Tears Containing Cross-Linked Hyaluronic Acid: An In Vitro Re-Epithelialization Study. Molecules. 2017;22(12):2104. https://doi.org/10.3390/molecules22122104.

30. Lai JY, Li YT. Influence of Cross-Linker Concentration on the Functionality of Carbodiimide Cross-Linked Gelatin Membranes for Retinal Sheet Carriers. J Biomater Sci Polym Ed. 2011;22(1-3):277–295. https://doi.org/10.1163/092050609X12603600753204.

31. Lu PL, Lai JY, Ma DH, Hsiue GH. Carbodiimide cross-linked hyaluronic acid hydrogels as cell sheet delivery vehicles: characterization and interaction with corneal endothelial cells. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(1):1–18. https://doi.org/10.1163/156856208783227695.

32. Leach JB, Bivens KA, Collins CN, Schmidt CE. Development of photocrosslinkable hyaluronic acid-polyethylene glycol-peptide composite hydrogels for soft tissue engineering. J Biomed Mater Res A. 2004;70(1):74–82. https://doi.org/10.1002/jbm.a.30063.

33. Schramm C, Spitzer MS, Henke-Fahle S, Steinmetz G, Januschowski K, Heiduschka P et al. The cross-linked biopolymer hyaluronic acid as an artificial vitreous substitute. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):613–621. https://doi.org/10.1167/iovs.11-7322.

34. Charlton JF, Schwab IR, Stuchell R. Topical urea as a treatment for non-infectious keratopathy. Acta Ophthalmol Scand. 1996;74(4):391–394. https://doi.org/10.1111/j.1600-0420.1996.tb00715.x.

35. Fallacara A, Vertuani S, Panozzo G, Pecorelli A, Valacchi G, Manfredini S. Novel Artificial Tears Containing Cross-Linked Hyaluronic Acid: An In Vitro Re-Epithelialization Study. Molecules. 2017;22(12):2104. https://doi.org/10.3390/molecules22122104.

36. Yang G, Espandar L, Mamalis N, Prestwich GD. A cross-linked hyaluronan gel accelerates healing of corneal epithelial abrasion and alkali burn injuries in rabbits. Vet Ophthalmol. 2010;13(3):144–150. https://doi.org/10.1111/j.1463-5224.2010.00771.x.

37. Williams DL, Mann BK. A Crosslinked HA-Based Hydrogel Ameliorates Dry Eye Symptoms in Dogs. Int J Biomater. 2013:460437. https://doi.org/10.1155/2013/460437.

38. Williams DL, Mann BK. Efficacy of a crosslinked hyaluronic acid-based hydrogel as a tear film supplement: a masked controlled study. PLoS ONE. 2014;9(6):e99766. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099766.

39. Williams DL, Wirostko BM, Gum G, Mann BK. Topical Cross-Linked HA-Based Hydrogel Accelerates Closure of Corneal Epithelial Defects and Repair of Stromal Ulceration in Companion Animals. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(11):4616–4622. https://doi.org/10.1167/iovs.16-20848.

40. Park SK, Ha M, Kim EJ, Seo YA, Lee HJ, Myung D et al. Hyaluronic acid hydrogels crosslinked via blue light-induced thiol-ene reaction for the treatment of rat corneal alkali burn. Regen Ther. 2022;20:51–60. https://doi.org/10.1016/j.reth.2022.03.005.

41. Cagini C, Torroni G, Fiore T, Cerquaglia A, Lupidi M, Aragona P, Iaccheri B. Tear Film Stability in Sjögren Syndrome Patients Treated with Hyaluronic Acid Versus Crosslinked Hyaluronic Acid-Based Eye Drops. J Ocul Pharmacol Ther. 2017;33(7):539–542. https://doi.org/10.1089/jop.2016.0149.

42. Postorino EI, Rania L, Aragona E, Mannucci C, Alibrandi A, Calapai G et al. Efficacy of eyedrops containing cross-linked hyaluronic acid and coenzyme Q10 in treating patients with mild to moderate dry eye. Eur J Ophthalmol. 2018;28(1):25–31. https://doi.org/10.5301/ejo.5001011.

43. Posarelli C, Passani A, Del Re M, Fogli S, Toro MD, Ferreras A, Figus M. Cross-Linked Hyaluronic Acid as Tear Film Substitute. J Ocul Pharmacol Ther. 2019;35(7):381–387. https://doi.org/10.1089/jop.2018.0151.

44. Durrie DS, Wolsey D, Thompson V, Assang C, Mann B, Wirostko B. Ability of a new crosslinked polymer ocular bandage gel to accelerate reepithelialization after photorefractive keratectomy. J Cataract Refract Surg. 2018;44(3):369–375. https://doi.org/10.1016/j.jcrs.2018.01.018.

45. Eftimov P, Yokoi N, Melo AM, Daull P, Georgiev GA. Interactions of Meibum and Tears with Mucomimetic Polymers: A Hint towards the Interplay between the Layers of the Tear Film. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2747. https://doi.org/10.3390/ijms22052747.

46. Masmali AM, Purslow C, Murphy PJ. The tear ferning test: a simple clinical technique to evaluate the ocular tear film. Clin Exp Optom. 2014;97(5):399–406. https://doi.org/10.1111/cxo.12160.

47. Сомов ЕЕ, Бржеский ВВ. Слеза (физиология, методы исследования, клиника). СПб.: Наука; 1994. 156 c.

48. Fatt I. Observations of tear film break up on model eyes. CLAO J. 1991;17(4):267–281. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1764774/.

49. Georgiev GA, Eftimov P, Yokoi N. Contribution of Mucins towards the Physical Properties of the Tear Film: A Modern Update. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6132. https://doi.org/10.3390/ijms20246132.

50. Svitova TF, Lin MC. Dynamic interfacial properties of human tear-lipid films and their interactions with model-tear proteins in vitro. Adv Colloid Interface Sci. 2016;233:4–24. https://doi.org/10.1016/j.cis.2015.12.009.