Влияние местного применения этиотропных препаратов на микробиоту ротоглотки у детей с острой респираторной инфекцией

Введение. Микробиота полости рта и ротоглотки, активно взаимодействуя с эпителием слизистой оболочки и с иммунной системой, создает антагонистические условия для роста и размножения патогенов. Микробиоценоз-сохраняющая терапия может обеспечить условия для поддержания колонизационной резистентности и снизить вероятность адгезии респираторных вирусов.

Цель. Оценить влияние местного применения различных противомикробных препаратов на микробиоту слизистой оболочки ротоглотки у детей с острой респираторной инфекцией.

Материалы и методы. 120 детей (5–10 лет) с острой респираторной инфекцией были разделены на три группы, в которых в составе комплексной терапии применяли: в 1-й группе – гексетидин-содержащий аэрозоль, во 2-й – детский спрей, содержащий грамицидин С и цетилпиридиния хлорид, в 3-й – 0,01% раствор бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония. В 1-й и 12-й дни наблюдения участникам проводился забор мазка из зева для изучения состояния микробиоты ротоглотки методом 16S pРНК секвенирования. Полученные результаты сравнивали с таковыми у здоровых ровесников.

Результаты и обсуждение. По данным секвенирования микробиота участников всех групп до лечения отличалась от микробиоты здоровых ровесников по показателям альфа- и бета-разнообразия, а также по результатам, полученным методом ближайших балансов. Местное применение антисептических препаратов оказывало влияние на микробиоту на уровне видов и родов микроорганизмов. После лечения во 2-й группе, в отличие от 1-й и 3-й, выявлены статистически значимые изменения балансов на уровне видов в сторону показателей здоровых ровесников.

Выводы. Комбинированный препарат, содержащий цетилпиридиния хлорид и бактериоциноподобный антимикробный пептид грамицидин С, продемонстрировал отсутствие негативного воздействия на комменсальную микробиоту и способствовал стабилизации регионарной микробиоты.

1. Berg G, Rybakova D, Fischer D, Cernava T, Vergès MC, Charles T et al. Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome. 2020;8(1):103. https://doi.org/10.1186/s40168-020-00875-0.

2. Давыдов БН, Самоукина АМ, Михайлова ЕС, Гаврилова ОА, Алексеева ЮА. Варианты микрофлоры ротовой жидкости у практически здоровых детей и подростков. Стоматология. 2017;96(1):56–59. https://doi.org/10.17116/stomat201796156-59.

3. Hehemann J-H, Correc G, Barbeyron T, Helbert W, Czjzek M, Michel G. Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota. Nature. 2010;464(7290):908–912. https://doi.org/10.1038/nature08937.

4. Najmanová L, Vídeňská P, Cahová M Healthy microbiome – a mere idea or a sound concept? Physiol Res. 2022;71(6):719–738. https://doi.org/10.33549/physiolres.934967.

5. Захарова ИН, Кузнецова ИС, Чередникова ТА, Махаева АВ, Кошечкин СИ, Романов ВА, Одинцова ВЕ. Результаты комплексной оценки местной этиотропной терапии инфекционно-в оспалительных заболеваний глотки у детей дошкольного и младшего школьного возраста. Педиатрия. Consilium Medicum. 2023;(3):135–146. https://doi.org/10.26442/26586630.2023.3.202304.

6. Edouard S, Million M, Bachar D, Dubourg G, Michelle C, Ninove L et al. The nasopharyngeal microbiota in patients with viral respiratory tract infections is enriched in bacterial pathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018;37(9):1725–1733. https://doi.org/10.1007/s10096-018-3305-8.

7. Thors V, Christensen H, Morales-Aza B, Oliver E, Sikora P, Vipond I et al. High-density Bacterial Nasal Carriage in Children Is Transient and Associated With Respiratory Viral Infections-Implications for Transmission Dynamics. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(5):533–538. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002256.

8. DeMuri GP, Gern JE, Eickhoff JC, Lynch SV, Wald ER. Dynamics of Bacterial Colonization With Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis During Symptomatic and Asymptomatic Viral Upper Respiratory Tract Infection. Clin Infect Dis. 2018;66(7):1045–1053. https://doi.org/10.1093/cid/cix941.

9. Козырев ЕА, Бабаченко ИВ, Сидоренко СВ. Современные аспекты изучения респираторной микробиоты и ее роль в развитии инфекций нижних дыхательных путей. Инфекционные болезни. 2022;20(1):99–106. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2022-1-99-106.

10. Elgamal Z, Singh P, Geraghty P. The Upper Airway Microbiota, Environmental Exposures, Inflammation, and Disease. Medicina (Kaunas). 2021;57(8):823. https://doi.org/10.3390/medicina57080823.

11. Santacroce L, Passarelli PC, Azzolino D, Bottalico L, Charitos IA, Cazzolla AP et al. Oral microbiota in human health and disease: A perspective. Exp Biol Med (Maywood). 2023;248(15):1288–1301. https://doi.org/10.1177/15353702231187645.

12. Степанова ТЮ, Тимофеева АВ. Микробиом ротовой полости человека. Современные проблемы науки и образования. 2016;(5):308. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25212.

13. Sakanaka A, Kuboniwa M, Shimma S, Alghamdi SA, Mayumi S, Lamont RJ. Fusobacterium nucleatum Metabolically Integrates Commensals and Pathogens in Oral Biofilms. mSystems. 2022;7(4):e0017022. https://doi.org/10.1128/msystems.00170-22.

14. Караулов АВ, Афанасьев СС, Алешкин ВА, Воропаева ЕА, Афанасьев МС, Несвижский ЮВ и др. Микрофлора, колонизационная резистентность слизистых и мукозальный иммунитет. Иммунология. 2015;36(5):290–295. Режим доступа: https://www.immunologiya-journal.ru/patrns/pdf/2015/Immunology_05-15.pdf.

15. Gallardo-Becerra L, Cervantes-Echeverría M, Cornejo-Granados F, Vazquez-Morado LE, Ochoa-Leyva A. Perspectives in Searching Antimicrobial Peptides (AMPs) Produced by the Microbiota. Microb Ecol. 2023;87(1):8. https://doi.org/10.1007/s00248-023-02313-8.

16. Lee H, Kim HY. Lantibiotics, class I bacteriocins from the genus Bacillus. J Microbiol Biotechnol. 2011;21(3):229–235. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21464591.

17. Miljkovic M, Jovanovic S, O’Connor PM, Mirkovic N, Jovcic B, Filipic B et al. Brevibacillus laterosporus strains BGSP7, BGSP9 and BGSP11 isolated from silage produce broad spectrum multi-antimicrobials. PLoS ONE. 2019;14(5):e0216773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216773.

18. Berditsch M, Afonin S, Reuster J, Lux H, Schkolin K, Babii O et al. Supreme activity of gramicidin S against resistant, persistent and biofilm cells of staphylococci and enterococci. Sci Rep. 2019;9(1):17938. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54212-z.

19. Shu Y, Upara C, Ding Q, Zhu M, Zeng E, Banas JA, Hong L. Spent culture supernatant of Streptococcus gordonii mitigates inflammation of human periodontal cells and inhibits proliferation of pathogenic oral microbes. J Periodontol. 2023;94(4):575–585. https://doi.org/10.1002/JPER.22-0333.

20. Kaci G, Goudercourt D, Dennin V, Pot B, Doré J, Ehrlich SD et al. Antiinflammatory properties of Streptococcus salivarius, a commensal bacterium of the oral cavity and digestive tract. Appl Environ Microbiol. 2014;80(3):928–934. https://doi.org/10.1128/AEM.03133-13.

21. Zhang G, Rudney JD. Streptococcus cristatus attenuates Fusobacterium nucleatum-induced cytokine expression by influencing pathways converging on nuclear factor-κB. Mol Oral Microbiol. 2011;26(2):150–163. https://doi.org/10.1111/j.2041-1014.2010.00600.x.

22. Козлов ИГ. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. РМЖ. 2018;26(8-1):19–27. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/allergologiya/Mikrobiota_mukozalynyy_immunitet_iantibiotiki_tonkosti_vzaimodeystviya.

23. De Coster W, D’Hert S, Schultz DT, Cruts M, Van Broeckhoven C. NanoPack: visualizing and processing long-read sequencing data. Bioinformatics. 2018;34(15):2666–2669. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bty149.

24. Curry KD, Wang Q, Nute MG, Tyshaieva A, Reeves E, Soriano S et al. Emu: species-level microbial community profiling of full-length 16S rRNA Oxford Nanopore sequencing data. Nat Methods. 2022;19(7):845–853. https://doi.org/10.1038/s41592-022-01520-4.

25. Кройдер АС, Комарова МВ. Использование индексов биологического разнообразия для анализа микробиоты человека. Universum: медицина и фармакология. 2022;3(86):27–31. Режим доступа: https://7universum.com/ru/med/archive/item/13192. Kroider AS, Komarova MV. The use of biological diversity indices for the analysis of human microbiota. Universum: Medicine and Pharmacology. 2022;3(86):27–31. (In Russ.) Available at: https://7universum.com/ru/med/archive/item/13192.

26. Клименко ЕС, Белькова НЛ, Рычкова ЛВ, Даренская МА, Тугаринова ОА, Семенова НВ и др. Индексы альфа-разнообразия как показатели вариативности кишечной микробиоты у подростков разных этносов с ожирением. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023;176(11):606–610. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2023-176-11-606-610.

27. Haegeman B, Hamelin J, Moriarty J, Neal P, Dushoff J, Weitz JS. Robust estimation of microbial diversity in theory and in practice. ISME J. 2013;7(6):1092–1101. https://doi.org/10.1038/ismej.2013.10.

28. Pérez-Castro S, D’Auria G, Llambrich M, Fernández-B arrés S, Lopez-Espinosa MJ, Llop S et al. Influence of perinatal and childhood exposure to tobacco and mercury in children’s gut microbiota. Front Microbiol. 2024;14:1258988. https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1258988.

29. Odintsova VE, Klimenko NS, Tyakht AV. Approximation of a Microbiome Composition Shift by a Change in a Single Balance Between Two Groups of Taxa. mSystems. 2022;7(3):e0015522. https://doi.org/10.1128/msystems.00155-22.

30. Hou K, Wu ZX, Chen XY, Wang JQ, Zhang D, Xiao C et al. Microbiota in health and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):135. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00974-4.

31. Wen Z, Xie G, Zhou Q, Qiu C, Li J, Hu Q et al. Distinct Nasopharyngeal and Oropharyngeal Microbiota of Children with Influenza A Virus Compared with Healthy Children. Biomed Res Int. 2018;2018:6362716. https://doi.org/10.1155/2018/6362716.

32. Lee KH, Gordon A, Shedden K, Kuan G, Ng S, Balmaseda A, Foxman B. The respiratory microbiome and susceptibility to influenza virus infection. PLoS ONE. 2019;14(1):e0207898. https://doi.org/0.1371/journal.pone.0207898.

33. Thors V, Christensen H, Morales-Aza B, Oliver E, Sikora P, Vipond I et al. High-density Bacterial Nasal Carriage in Children Is Transient and Associated With Respiratory Viral Infections-Implications for Transmission Dynamics. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(5):533–538. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002256.

34. Skevaki CL, Tsialta P, Trochoutsou AI, Logotheti I, Makrinioti H, Taka S et al. Associations Between Viral and Bacterial Potential Pathogens in the Nasopharynx of Children With and Without Respiratory Symptoms. Pediatr Infect Dis J. 2015;34(12):1296–1301. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000000872.

35. Hu Q, Dai W, Zhou Q, Fu D, Zheng Y, Wang W et al. Dynamic oropharyngeal and faecal microbiota during treatment in infants hospitalized for bronchiolitis compared with age-matched healthy subjects. Sci Rep. 2017;7(1):11266. https://doi.org/10.1038/s41598-017-11311-z.

36. Liu T, Chen YC, Jeng SL, Chang JJ, Wang JY, Lin CH et al. Short-term effects of Chlorhexidine mouthwash and Listerine on oral microbiome in hospitalized patients. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1056534. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1056534.

37. Сабанцева ЕГ, Дмитриева НА, Авраменко ЕА, Иванова ЕВ, Ежова ЕГ, Почивалин ВП. Оценка эффективности применения ополаскивателя, содержащего антисептик октенидина дигидрохлорид. Стоматология. 2021;100(2):32–39. https://doi.org/10.17116/stomat202110002132.

38. Sharma A, Singh P, Sarmah BK, Nandi SP. Quorum sensing: its role in microbial social networking. Res Microbiol. 2020;171(5-6):159–164. https://doi.org/10.17116/stomat20211000213210.1016/j.resmic.2020.06.003.

39. Wenzel M, Kohl B, Münch D, Raatschen N, Albada HB, Hamoen L et al. Proteomic response of Bacillus subtilis to lantibiotics reflects differences in interaction with the cytoplasmic membrane. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5749–5757. https://doi.org/10.1128/AAC.01380-12.

40. Захарова ИН, Геппе НА, Сугян НГ, Денисова АР, Бережная ИВ. Топические этиотропные препараты в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний глотки у детей дошкольного возраста. Результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования. Российская оториноларингология. 2021;20(1):99–113. https://doi.org/10.18692/18104800-2021-1-102-117.

41. Радциг ЕЮ, Гуров АВ. Боль в горле. Перекрестье проблем и поиски решений. РМЖ. Мать и дитя. 2022;5(3):228–236. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2022-5-3-228-236.