Оценка специфичности иммунологических тестов для выявления туберкулезной инфекции у детей с ювенильным идиопатическим артритом

Введение. Применение генно-инженерных биологических препаратов в течение последних десятилетий в лечении ревматических заболеваний привели к существенному улучшению прогноза в данной группе пациентов. Однако на фоне терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-_α (иФНО-_α) риск развития туберкулеза повышается в десятки раз.

Цель. Оценить специфичность и безопасность пробы Манту, пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, IGRA-тестов: TB-Feron IGRA, T-СПОТ.ТБ, QuantiFERON-TB GIT у пациентов от 5 до 18 лет, относящихся к группе риска по развитию туберкулеза, в связи с приемом иммуносупрессивной терапии, в т. ч. генно-инженерных биологических препаратов.

Материалы и методы. Данное клиническое исследование представляет собой проспективное одноцентровое открытое исследование, под наблюдением находились 120 пациентов. Среди пациентов преобладали девочки – 71 (59,2%), средний возраст составил 12 лет (95% ДИ [5,2–17,4]). В рамках терапии основного заболевания пациенты в подавляющем большинстве случаев (78,3%) получали препараты иФНО-_α: этанерцепт (67 человек), адалимумаб (25 человек), голимумаб (2 человека).

Результаты и обсуждение. По результатам комплексного медицинского обследования, включая компьютерную томограмму органов грудной клетки, наличие активного туберкулеза не установлено ни у одного из пациентов. Положительный результат пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным был зарегистрирован у 0,8% исследуемых, пробы Манту – у 46,6%, T-СПОТ.ТБ – у 1,7%, TB-Feron IGRA и QuantiFERON-TB GIT – по 0,8%. При оценке безопасности было отмечено, что в течение 28 дней после проведения исследования ни у одного из 120 пациентов не было зафиксировано нежелательных явлений. Пациенты нуждаются не только в соответствующем скрининге перед началом лечения, но и в регулярном дальнейшем обследовании. Всем детям, получающим генно-инженерные биологические препараты, должны проводиться туберкулиновые пробы один раз в 6 мес. и перед началом биологической терапии.

Выводы. Проба Манту с 2 ТЕ имеет низкую специфичность (0,49), а проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (0,99), TB-Feron IGRA (0,99), T-СПОТ.ТБ (0,98) и QuantiFERON-TB GIT (0,99) обладают высокой специфичностью и безопасны в качестве тестов для выявления туберкулезной инфекции у детей с ювенильным идиопатическим артритом.

1. Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Wedderburn L, Fuhlbrigge RC, Mellins ED. Textbook of pediatric rheumatology. 8th ed. Elsevier; 2021. 768 p. Available at: https://www.amazon.com/Textbook-Pediatric-Rheumatology-Petty-FRCPC-dp-0323636527/dp/0323636527/ref=dp_ob_title_bk

2. Баранов АА, Алексеева ЕИ, Валиева СИ, Бзарова ТМ, Денисова РВ, Чистякова ЕГ и др. Биологическая терапия в педиатрической ревматологии. Вопросы современной педиатрии. 2011;(1):5–16. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/biologicheskaya-terapiya-v-pediatricheskoy-revmatologii.

3. Баранов АА, Алексеева ЕИ (ред.). Детская ревматология. Ювенильный артрит: клинические рекомендации для педиатров. М.: Педиатръ; 2013. 120 с. Режим доступа: https://medorgconsult.ucoz.com/Documents/RA/Standart/Uv_artrit_blok_29-01-2013.pdf.

4. Борисов СЕ, Лукина ГВ, Слогоцкая ЛВ. Скрининг и мониторинг туберкулезной инфекции у ревматологических больных, получаю щих генно-инженерные биологические препараты. Туберкулез и болезни легких. 2011;88(6):42–50. Режим доступа: https://elibrary.ru/oeyynf.

5. Alexeeva EI, Valieva SI, Bzarova TM, Semikina EL, Isaeva KB, Lisitsyn AO et al. Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis. Clinical Rheumatology. 2011;30(9):1163–1172. https://doi.org/10.1007/s10067-011-1720-7.

6. Shovkun LA, Aksenova VA, Kudlay DA, Sarychev AM. The role of immunological tests in the diagnosis of tuberculosis infection in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Eur Respir J. 2018;52(S62):PA2733. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2018.PA2733.

7. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J, Ustianowski A. Drugspecific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010;69(3):522–528. https://doi.org/10.1136/ard.2009.118935.

8. Marie I, Hachulla E, Chérin P, Hellot MF, Herson S, Levesque H, Hatron PY. Opportunistic infections in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum. 2005;53(2):155–165. https://doi.org/10.1002/art.21083.

9. Parra Ruiz J, Ortego Centeno N, Raya Alvarez E. Development of tuberculosis in a patient treated with infliximab who had received prophylactic therapy with isoniazid. J Rheumatol. 2003;30(7):1657–1658. Available at: https://www.jrheum.org/content/30/7/1657.

10. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;59(6):762–784. https://doi.org/10.1002/art.23721.

11. Насонов ЕЛ, Козлов РС, Якушин СБ. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден – значит вооружен. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006;8(4):1–11. Режим доступа: https://cmac-journal.ru/publication/2006/4/cmac-2006-t08-n4-p314/cmac-2006-t08-n4-p314.pdf.

12. Тещенков АВ, Шумилов ПВ, Мякишева ТВ, Авдеева ТГ. Возникновение и течение латентной туберкулезной инфекции у детей с ревматоидным артритом. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2016;15(4):64–71. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/vozniknovenie-i-techenie-latentnoy-tuberkuleznoy-infektsii-u-detey-srevmatoidnym-artritom.

13. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Bijlsma JW et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor {alpha} (TNF{alpha}) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis. 2005;64(4):2–14. https://doi.org/10.1136/ard.2005.044941.

14. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001;345(15):1098–1104. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011110.

15. Fragoulis GE, Nikiphorou E, Dey M, Zhao SS, Courvoisier DS, Arnaud L et al. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):742–753. https://doi.org/10.1136/ard-2022-223335.

16. Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern Med. 2007;146(5):340–354. https://doi.org/10.7326/0003-4819-146-5-200703060-00006.

17. Rangaka MX, Wilkinson KA, Glynn JR, Ling D, Menzies D, Mwansa-K ambafwile J et al. Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012;12(1):45–55. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70210-9.

18. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Bréban M et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum. 2009;60(7):1884–1894. https://doi.org/10.1002/art.24632.

19. Аксенова ВА, Васильева ИА, Клевно НИ, Казаков АВ, Докторова НП. Валидность отрицательного результата кожного теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным для исключения активного туберкулеза у детей. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2022;101(4):43–49. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2022-101-4-43-49.

20. Русских ОЕ, Кудлай ДА. Место IGRA-тестов (тесты на определение интерферона гамма) в диагностике туберкулезной инфекции. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020;99(6):231–235. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-231-235.

21. Литвинов ВИ, Ванеева ТВ, Куликовская НВ. Определение интерферона-гамма в тест-системах IGRA – значение в диагностике туберкулеза, в том числе у иммунокомпрометированных лиц. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2016;(5):36–47. Режим достуа: https://www.elibrary.ru/qapqnw.

22. Аксенова ВА, Барышникова ЛА, Довгалюк ИФ, Долженко ЕН, Клевно НИ, Корнева НВ и др. Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) у детей: клинические рекомендации. М.; 2016. 44 с. Режим доступа: https://roftb.ru/netcat_files/doks2017/kl_1.pdf.

23. Jung J, Jhun BW, Jeong M, Yoon SJ, Huh HJ, Jung CW et al. Is the New Interferon-Gamma Releasing Assay Beneficial for the Diagnosis of Latent and Active Mycobacterium tuberculosis Infections in Tertiary Care Setting? J Clin Med. 2021;10(7):1376. https://doi.org/10.3390/jcm10071376.

24. Слогоцкая ЛВ, Сенчихина ОЮ, Богородская ЕМ. Чувствительность теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, содержащим белок CFP10-ESAT6, у впервые выявленных больных туберкулезом детей и подростков в городе Москве. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2013;(1):37–44. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/volqrf.

25. Слогоцкая ЛВ, Сенчихина ОЮ, Никитина ГВ, Богородская ЕМ. Эффективность кожного теста с аллергеном туберкулезным рекомбинантным при выявлении туберкулеза у детей и подростков Москвы в 2013 г. Педиатрическая фармакология. 2015;(1):99–103. Режим доступа: https://www.pedpharma.ru/jour/article/view/477.

26. Поддубная ЛВ, Шилова ЕП, Степченко ИМ, Кононенко ВГ. Эпидемиологические факторы и иммунологические пробы в формировании групп риска по заболеванию туберкулезом. Туберкулез и болезни легких. 2015;(5):153–154. Режим доступа: https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/466.

27. Долженко ЕН, Шейкис ЕГ, Серегина ИВ. Диагностические возможности аллергена туберкулезного рекомбинантного в скрининг-диагностике туберкулезной инфекции у детей подросткового возраста в Рязанской области. Туберкулез и болезни легких. 2015;(6):56–57. Режим доступа: https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/539.

28. Старшинова АА, Корнева НВ, Ананьев СМ, Довгалюк ИФ, Ильина НИ, Плахтиенко МВ и др. Сравнение диагностической значимости иммунологических тестов (T-SPOT.TB и пробы Манту с 2 ТЕ) в диагностике латентной туберкулезной инфекции у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Туберкулез и болезни легких. 2015;(7):133–134. Режим доступа: https://www.tibl-journal.com/jour/article/view/745.

29. Аксенова ВА, Клевно НИ, Барышникова ЛА, Кудлай ДА, Николенко НЮ, Курилла АА. Выявление туберкулеза и тактика диспансерного наблюдения за лицами из групп риска с использованием рекомбинантного туберкулезного аллергена – Диаскинтест®. М.: Первый МГМУ имени И.М. Сеченова; 2011. 12 с. Режим доступа: https://pandia.ru/text/78/004/70379.php.

30. Аксенова ВА, Барышникова ЛА, Бармина НА, Баронова ОД, Васильева ИА, Довгалюк ИФ и др. Туберкулез у детей: клинические рекомендации. М.; 2020. 60 с. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_1.

31. Аксенова ВА, Моисеева НН, Клевно НИ, Одинец ВС, Баронова ОД. Эффективность различных скрининговых методов раннего выявления туберкулеза у детей и подростков. Вопросы практической педиатрии. 2016;11(4):9–17. http://doi.org/10.20953/1817-7646-2016-4-9-17.

32. Богородская ЕМ, Слогоцкая ЛВ, Белиловский ЕМ, Рощупкина ОМ. Латентная туберкулезная инфекция в группах риска у взрослого населения города Москвы, 2012–2016 гг. Туберкулез и социально значимые болезни. 2017;(2):10–15. Режим доступа: http://tb-journal.ru/wp-content/ uploads/2022/08/002_tub0217.pdf.

33. Vasilyeva IA, Aksenova VA, Kazakov AV, Kiseleva YY, Maryandyshev AO, Dolzhenko EN et al. Evaluation of the specificity of an intradermal test with recombinant tuberculosis allergen in Bacillus Calmette-G uérin-vaccinated healthy volunteers. Front Med (Lausanne). 2023;10:1042461. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1042461.

34. Krutikov M, Faust L, Nikolayevskyy V, Hamada Y, Gupta RK, Cirillo D et al. The diagnostic performance of novel skin-based in-vivo tests for tuberculosis infection compared with purified protein derivative tuberculin skin tests and blood-based in vitro interferon-γ release assays: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2022;22(2):250–264. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00261-9.

35. Yoo IY, Lee J, Choi AR, Jun YH, Lee HY, Kang JY, Park YJ. Comparative Evaluation of Standard E TB-Feron ELISA and QuantiFERON-TB Gold Plus Assays in Patients with Tuberculosis and Healthcare Workers. Diagnostics (Basel). 2021;11(9):1659. https://doi.org/10.3390/diagnostics11091659.

36. Kobashi Y. Current status and future landscape of diagnosing tuberculosis infection. Respir Investig. 2023;61(5):563–578. https://doi.org/10.1016/j.resinv.2023.04.010.

37. Русских ОЕ, Савинцева ЕВ, Кудлай ДА, Докторова НП, Сысоев ПГ. Кожный тест на основе антигенов Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) для выявления туберкулезной инфекции в мировой практике. Пульмонология. 2023;33(4):559–567. https://doi.org/10.18093/0869-01892023-33-4-559-567.