Клинико-иммунологические проявления полиморфизмов генов цитокинов при контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астме у детей

Введение. Бронхиальная астма (БА) – многофакторное заболевание, но в основе его патогенеза у детей лежит атопическое воспаление, на борьбу с которым и направлены современные средства терапии, меньшее внимание уделяется факторам неспецифического воспаления, которые тоже могут влиять на контролируемость патологического процесса. Регуляцию любого воспаления осуществляют в первую очередь цитокины, поэтому именно изучению полиморфизмов генов цитокинов неспецифического воспаления посвящена данная работа.

Цель. Выявить ассоциацию полиморфизмов генов цитокинов с клинико-иммунологическими особенностями неконтролируемого течения бронхиальной астмы.

Материалы и методы. Обследовано 167 детей с бронхиальной астмой, которые разделены на группы с полным контролем заболевания и без него согласно стандарту клинических рекомендаций по бронхиальной астме. Дополнительно определялись мононуклеотидные замены в генах цитокинов: IL4-C589T (rs2243250), IL6-C174G (rs1800795), IL10-G1082A (rs1800896), IlL10-C592A (rs1800872), IL10-C819T (rs1800871), IL12B-A1188C (rs3212227), TNFα- G308A (rs1800629), уровень цитокинов в сыворотке крови: IL4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 18 и TNFα; стандартные показатели иммунограммы: субпопуляции лимфоцитов, нейтрофильного фагоцитоза и уровень Ig A, M, G, E.

Результаты и обсуждение. Определено, что каждая из клинически значимых мононуклеотидных замен формирует уникальный цитокиновый и иммунный профиль, фенотипически реализующийся в клинических проявлениях заболевания. Доказано, что мононуклеотидные замены IL10-C592A, TNFα- G308A способствуют лучшему контролю с тенденцией к более легкому течению бронхиальной астмы; дети с полиморфизмом IL6-C174G переносят заболевание тяжелее с тенденцией к снижению контроля. Кроме того, мононуклеотидные замены в генах сигнальных молекул иммунной системы модифицируют атопическое воспаление, ослабляя (IL10-C592A, TNFα- G308A) или усиливая (IL6-C174G) его, что приводит к изменению (уменьшению либо увеличению) дозы топических глюкокортикостероидов соответственно.

Выводы. Таким образом, определение полиморфизмов IL6-C174G (rs1800795), IL10-C592A (rs1800872), TNFα- G308A (rs1800629) у детей с бронхиальной астмой помогает выявлять группу риска по тяжелому и неконтролируемому течению заболевания, а также персонифицировать терапию.

1. Douglas J, Elward K. Asthma: Clinician’s Desk Reference (1st ed.). London: CRC Press; 2010. 176 p. https://doi.org/10.1201/b15125.

2. Moraes TJ, Sears MR, Subbarao P. Epidemiology of Asthma and Influence of Ethnicity. Semin Respir Crit Care Med. 2018;39(1):3–11. https://doi.org/10.1055/s-0037-1618568.

3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–2128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61728-0.

4. Титова ОН, Куликов ВД. Динамика показателей заболеваемости и смертности от бронхиальной астмы взрослого населения Северо-Западного федерального округа. Медицинский альянс. 2021;9(3):31–39. https://doi.org/10.36422/23076348-2021-9-3-31-39.

5. Архипов ВВ, Григорьева ЕВ, Гавришина ЕВ. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011;(6):87–93. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93.

6. Леонтьева НМ, Демко ИВ, Собко ЕА, Ищенко ОП. Уровень контроля бронхиальной астмы и приверженность терапии у пациентов молодого возраста. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(4):180–185. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-4-180-185.

7. Виткина ТИ, Новгородцева ТП, Калинина ЕП, Лобанова ЕГ, Антонюк МВ. Иммунные механизмы формирования бронхиальной астмы контролируемого и частично контролируемого течения. Медицинская иммунология. 2019;21(3):495–502. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-3-495-502.

8. Смольникова МВ, Смирнова СВ, Ильенкова НА, Коноплева ОС. Иммунологические маркеры неконтролируемого течения атопической бронхиальной астмы у детей. Медицинская иммунология. 2017;19(4):453–460. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-4-453-460.

9. Антонюк МВ, Гвозденко ТА, Новгородцева ТП, Виткина ТИ, Гельцер БИ, Юренко АВ и др. Особенности цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой в сочетании с ожирением. Медицинская иммунология. 2018;20(6):913–920. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-6-913-920.

10. Симбирцев АС. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(1):32–37. https://doi.org/10.32364/25876821-2021-5-1-32-37.

11. Yokoyama A, Kohno N, Fujino S. Circulating interleukin-6 levels in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(5):1354–1358. https://doi.org/10.1164/ajrccm.151.5.7735584.

12. Yokoyama A, Kohno N, Sakai K. Circulating levels of soluble interleukin-6 receptor in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1997;56(5):1688–1691. https://doi.org/10.1164/ajrccm.156.5.9610070.

13. Branchett W, Lloyd C. Regulatory cytokine function in the respiratory tract. Mucosal Immunol. 2019;12(3):589–600. https://doi.org/10.1038/s41385019-0158-0.

14. Umetsu, DT, DeKruyff RH. Interleukin-10 The Missing Link in Asthma Regulation? Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;21:562–563. https://doi.org/10.1165/ajrcmb.21.5.f171.

15. Brightling C, Berry M, Amrani Y. Targeting TNF-alpha: a novel therapeutic approach for asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(1):5–12. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2007.10.028.

16. Thomas, PS, Heywood G. Effects of inhaled tumour necrosis factor alpha in sub-jects with mild asthma. Thorax. 2002;57:774–778. https://doi.org/10.1136/thorax.57.9.774.

17. Bradding P, Roberts JA, Britten KM. Interleukin-4, -5, and -6 and tumor necrosis factor-alpha in normal and asthmatic airways: evidence for the human mast cell as a source of these cytokines. Am J Respir Cell Mol Biol. 1994;10:471–480. https://doi.org/10.1165/ajrcmb.10.5.8179909.

18. Чучалин АГ, Авдеев СН, Айсанов ЗР, Белевский АС, Васильева ОС, Геппе НА и др. Бронхиальная астма: клинические рекомендации. 2019. Режим доступа: https://diseases.medelement.com/disease/бронхиальная-астмакп-рф-2019/16550?ysclid=lqozj2em2533098160.

19. Yang Y, Xiao J, Tang L, Wang B, Sun X, Xu Z et al. Effects of IL-6 Polymorphisms on Individual Susceptibility to Allergic Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Genet. 2022;13:822091. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.822091.

20. Руденко КА, Тугуз АР, Анохина ЕН, Муженя ДВ. Влияние полиморфизмов генов il-17а (g197/197a), tnfα (g308/308a), il-6 (c74/174g) на спонтанную и стимулированную in vitro продукцию основных провоспалительных цитокинов при бронхиальной астме. Иммунология. 2014;35(2):92–94. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-polimorfizmovgenov-il-17a-g197-197a-tnf-g308-308a-il-6-c74-174g-na-spontannuyu-istimulirovannuyu-in-vitro-produktsiyu-osnovnyh.

21. Kosugi EM, de Camargo-Kosugi CM, Hirai ER, Mendes-Neto JA, Gregorio LC, Guerreiro-da-Silva ID, Weckx LL. Interleukin-6-174 G/C promoter gene polymorphism in nasal polyposis and asthma. Rhinology. 2013;51(1):70–76. https://doi.org/10.4193/Rhino12.166.

22. Daneshmandi S, Pourfathollah AA, Pourpak Z. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level. Mol Biol Rep. 2012;39(2):1845–1853. https://doi.org/10.1007/s11033-011-0927-7.

23. Mahdaviani SA, Rezaei N, Moradi B, Dorkhosh S, Amirzargar AA. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms among Iranian patients with asthma. J Clin Immunol. 2009;29:57–62. https://doi.org/10.1007/s10875-008-9232-1.

24. Babusikova E, Jurecekova J, Jesenak M, Evinova A. Asociación entre polimorfismos genéticos de la interleucina 6 y el asma bronquial en ninos. Arch Bronconeumol. 2017;53(7):381–386. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2016.09.012.

25. Li F, Xie X, Li S, Ke R, Zhu B, Yang L, Li M. Interleukin-6 gene-174G/C polymorphism and bronchial asthma risk: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):12601–12608. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4612856.

26. Trajkov D, Mirkovska-Stojkovikj J, Arsov T. Association of cytokine gene polymorphisms with bronchial asthma in Macedonians. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2008;7(3):143–156. Available at: https://ijaai.tums.ac.ir/index.php/ijaai/article/view/212/212.

27. Settin A, Zedan M, Farag M. Gene polymorphisms of IL-6−174 G/C and IL-1Ra VNTR in asthmatic children. Indian J Pediatr. 2008;75:1019–1023. https://doi.org/10.1007/s12098-008-0161-z.

28. El-Maghraby HM, Ismail NA, Hussein S, Sabbah NA, Abdallah AL. Interleukin 10-1082 G/A Gene Polymorphism and Susceptibility to Bronchial Asthma in Children: A Single-Center Study. J Interferon Cytokine Res. 2021;41(10):385–390. https://doi.org/10.1089/jir.2021.0136.

29. Hang LW, Hsia TC, Chen WC, Chen HY, Tsai JJ, Tsai FJ. Interleukin-10 gene-627 allele variants, not interleukin-I beta gene and receptor antagonist gene polymorphisms, are associated with atopic bronchial asthma. J Clin Lab Anal. 2003;17(5):168–173. https://doi.org/10.1002/jcla.10088.

30. Смольникова МВ, Смирнова СВ, Тютина ОС. Полиморфизм генов цитокинов при атопической бронхиальной астме. Сибирское медицинское обозрение. 2013;2(80):3–9. Режим доступа: https://smr.krasgmu.ru/files/16_1414473855_smo_2013,_n_2_80_.pdf.

31. Руденко КА, Тугуз АР, Анохина ЕН, Муженя ДВ. Влияние полиморфизмов генов IL-17А (G197/197A), TNFα (G308/308A), IL-6 (C74/174G) на спонтанную и стимулированную in vitro продукцию основных провоспалительных цитокинов при бронхиальной астме. Иммунология. 2014;35(2):92–94. Режим доступа: https://www.immunologiya-journal.ru/patrns/pdf/2014/Immunology_02-14.pdf.

32. Pavón-Romero GF, Pérez-Rubio G, Ramírez-Jiménez F. IL10 rs1800872 Is Associated with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Exacerbated Respiratory Disease in Mexican-M estizo Patients. Biomolecules. 2020;10(1):104. https://doi.org/10.3390/biom10010104.

33. Шевченко АВ, Голованова ОВ, Коненков ВИ. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, IL10 и TNF-α у европеоидного населения Западной Сибири. Иммунология. 2010;(4):176–181. Режим доступа: http://elib.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=228916.

34. Zhang Y, Zhang J, Tian C. The -308 G/A polymorphism in TNF-α gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis. J Clin Immunol. 2011;31(2):174–185. https://doi.org/10.1007/s10875-010-9477-3.

35. Hong SJ, Kim HB, Kang MJ, Lee SY, Kim JH, Kim BS et al. TNF-alpha (-308 G/A) and CD14 (-159T/C) polymorphisms in the bronchial responsiveness of Korean children with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(2):398–404. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.10.031.

36. Черкашина ИИ, Никулина СЮ, Логвиненко НИ, Шульман ВА, Воевода МИ, Максимов ВН. Клинико-генетические предикторы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Красноярск: КрасГМУ; 2010. 165 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/tupezb.

37. Останкова ЮВ, Иващенко ТЭ, Келембет НА, Желенина ЛА, Баранов ВС. Ассоциация полиморфизма промоторной области гена TNFa с развитием атопической бронхиальной астмы. Экологическая генетика. 2005;3(3):33–37. https://doi.org/10.17816/ecogen3333-37.

38. Aoki T, Hirota T, Tamari M, Ichikawa K, Takeda K, Arinami T et al. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis. J Hum Genet. 2006;51(8):677–685. https://doi.org/10.1007/s10038-006-0007-3.

39. Kumar V, Khosla R, Gupta V, Sarin BC, Sehajpal PK. Differential association of tumour necrosis factor-alpha single nucleotide polymorphism (-308) with tuberculosis and bronchial asthma. Natl Med J India. 2008;21(3):120–122. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19004142.

40. Zedan M, Settin A, Farag MK, El-B ayoumi M, El Regal ME, El Baz R, Osman E. Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children. Allergy Asthma Proc. 2008;29(3):268–273. https://doi.org/10.2500/aap.2008.29.3123.

41. Nasser MZ, Ezzat DA. Association of -308G/A Polymorphism and Serum Level of TNF-α with Bronchial asthma in Children. Egypt J Immunol. 2018;25(2):117–124. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30600954.

42. Shaker OG, Sadik NA, El-Hamid NA. Impact of single nucleotide polymorphism in tumor necrosis factor-α gene 308G/A in Egyptian asthmatic children and wheezing infants. Hum Immunol. 2013;74(6):796–802. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2013.01.004.

43. Shin HD, Park BL, Kim LH, Jung JH, Wang HJ, Kim YJ et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE. Hum Mol Genet. 2004;13(4):397–403. https://doi.org/10.1093/hmg/ddh036.

44. Yang YH, Liu YQ, Zhang L, Li H, Li XB, Ouyang Q, Zhu GY. Genetic polymorphisms of the TNF-α-308G/A are associated with metabolic syndrome in asthmatic patients from Hebei province, China. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(10):13739–13746. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4680547.

45. Yang G, Chen J, Xu F, Bao Z, Yao Y, Zhou J. Association between tumor necrosis factor-α rs1800629 polymorphism and risk of asthma: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(6):e99962. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099962.

46. Louis R, Leyder E, Malaise M, Bartsch P, Louis E. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor alpha-308 polymorphism gene. Eur Respir J. 2000;16(4):604–608. https://doi.org/10.1034/j.1399-3003.2000.16d06.x.

47. Bucková D, Hollá LI, Vasků A, Znojil V, Vácha J. Lack of association between atopic asthma and the tumor necrosis factor alpha-308 gene polymorphism in a Czech population. J Investig Allergol Clin Immunol. 2002;12(3):192–197. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12530118.

48. Beghé B, Padoan M, Moss CT, Barton SJ, Holloway JW, Holgate ST et al. Lack of association of HLA class I genes and TNF alpha-308 polymorphism in toluene diisocyanate-induced asthma. Allergy. 2004;59(1):61–64. https://doi.org/10.1046/j.1398-9995.2003.00352.x.

49. Bilolikar H, Nam AR, Rosenthal M, Davies JC, Henderson DC, Balfour-L ynn IM. Tumour necrosis factor gene polymorphisms and childhood wheezing. Eur Respir J. 2005;26(4):637–646. https://doi.org/10.1183/09031936.05.00071104.

50. Dhaouadi T, Sfar I, Aouadi H, Amri M, Jendoubi-Ayed S. Polymorphismes des cytokines pro-inflammatoires (TNFα et IL1) au cours de l’asthme allergiqueInflammatory cytokines (TNFα and IL1) polymophisms in asthma. Revue Francaise d’Allergologie. 2011;51:659–663. https://doi.org/10.1016/j.reval.2011.05.003.

51. Kumar A, Gupta V, Changotra H, Sarin BC, Sehajpal PK. Tumor necrosis factor – alpha and transforming growth factor-beta1 polymorphisms in bronchial asthma. Indian J Med Sci. 2008;62(8):323–330. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18711258.

52. Murk W, Walsh K, Hsu LI, Zhao L, Bracken MB, Dewan AT. Attempted replication of 50 reported asthma risk genes identifies a SNP in RAD50 as associated with childhood atopic asthma. Hum Hered. 2011;71(2):97–105. https://doi.org/10.1159/000319536.

53. Saba N, Yusuf O, Rehman S, Munir S, Bashir N, Mansoor A, Raja Kaukab G. Association of Tumor Necrosis Factor Alpha 308 G/A Polymorphism with Asthma in Pakistani Population. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2015;14(3): 287–291. Available at: https://ijaai.tums.ac.ir/index.php/ijaai/article/view/569.

54. Shin HD, Park BL, Kim LH, Jung JH, Wang HJ, Kim YJ et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE. Hum Mol Genet. 2004;13(4):397–403. https://doi.org/10.1093/hmg/ddh036.