Изучение предикторов рецидива IgG₄-ассоциированного склерозирующего холангита

Введение. Рецидивы возникают у 30–50% пациентов с IgG₄-ассоциированным склерозирующим холангитом. Согласно исследованиям, рецидивы повышают риск развития злокачественных новообразований. Влияние поддерживаю щей терапии глюкокортикостероидами на предотвращение рецидива изучено недостаточно. Это определяет актуальность изучения предикторов рецидива и разработку эффективных методов их профилактики.

Цель. Определить предикторы рецидива IgG₄-ассоциированного склерозирующего холангита.

Материалы и методы. Проведено одноцентровое динамическое двунаправленное наблюдательное исследование, в котором участвовали пациенты в возрасте от 18 лет и старше с верифицированным IgG₄-ассоциированным склерозирующим холангитом (n = 32). Проведен поиск возможных предикторов рецидива с построением прогностической модели вероятности развития рецидива. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании рецидива применялся метод анализа ROC-кривых.

Результаты. Медиана периода наблюдения составила 33 (16–60) мес. Задержка в постановке диагноза (медиана 10,5 [4,8; 22,5] мес.) была связана с ошибочным установлением диагноза первичного склерозирующего холангита (41,2%) или злокачественного новообразования желчных протоков (43,8%). Хирургическим вмешательствам подверглись 50% пациентов. Рецидивы заболевания отмечались у 34,4% (n = 11) пациентов. Уровень IgG₄ сыворотки крови до начала терапии глюкокортикостероидами ≥ 2,24 г/л, а также задержка в постановке диагноза на ≥ 17 мес. были связаны с возникновением рецидивов (p = 0,040 и р = 0,049 соответственно). Полиорганное поражение, хирургические вмешательства в анамнезе у пациентов с внепеченочными билиарными стриктурами повышали риск развития рецидива в 85 (p = 0,001) и 12 (р = 0,047) раз соответственно. Наличие билиарных стриктур ниже конфлюенса снижало риск рецидива в 7,5 раза (р = 0,032).

Выводы. Полиорганное поражение, наличие внутрипеченочных и проксимальных внепеченочных билиарных стриктур, предшествующие хирургические вмешательства у пациентов с внепеченочными билиарными стриктурами, высокий уровень IgG₄ в сыворотке крови и поздняя диагностика являются возможными предикторами рецидива IgG₄-ассоциированного склерозирующего холангита.

1. Okazaki K, Uchida K, Koyabu M, Miyoshi H, Ikeura T, Takaoka M. IgG4 cholangiopathy – Current concept, diagnosis, and pathogenesis. J Hepatol. 2014;61(3):690–695. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.04.016.

2. Löhr JM, Beuers U, Vujasinovic M, Alvaro D, Frøkjær JB, Buttgereit F et al. European Guideline on IgG4-related digestive disease – UEG and SGF evidence-based recommendations. United European Gastroenterol J. 2020;8(6):637–666. https://doi.org/10.1177/2050640620934911.

3. Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S, Zen Y, Tanaka A, Ohara H et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2019;26(1):9–42. https://doi.org/10.1002/jhbp.596.

4. Tanaka A, Tazuma S, Okazaki K, Nakazawa T, Inui K, Chiba T et al. Clinical Features, Response to Treatment, and Outcomes of IgG4-Related Sclerosing Cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(6):920–926.e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2016.12.038

5. Xiao J, Xu P, Li B, Hong T, Liu W, He X et al. Analysis of clinical characteristics and treatment of immunoglobulin G4-associated cholangitis. Medicine (Baltimore). 2018;97(8):e9767. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000009767.

6. Huggett MT, Culver EL, Kumar M, Hurst JM, Rodriguez-Justo M, Chapman MH et al. Type 1 autoimmune pancreatitis and IgG4-related sclerosing cholangitis is associated with extrapancreatic organ failure, malignancy, and mortality in a prospective UK cohort. Am J Gastroenterol. 2014;109:1675–1683. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.223.

7. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T, Azumi A, Carruthers MN et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688–1699. https://doi.org/10.1002/art.39132.

8. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Smyrk TC, Takahashi N, Levy MJ et al. Immunoglobulin G4-Associated Cholangitis: Clinical Profile and Response to Therapy. Gastroenterology. 2008;134:706–715. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.12.009.

9. Liu W, Chen W, He X, Qu Q, Hong T, Li B. Poor response of initial steroid therapy for IgG4-related sclerosing cholangitis with multiple organs affected. Medicine (United States). 2017;96(12):e6400. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006400.

10. Dong X, Huo N, Wu Z, Wang G, Wang H, Zhao H. A case report of immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis with multiple relapse. Medicine (Baltimore). 2018;97(19):e0700. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010700.

11. Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, Ito T, Inui K, Irie H et al. Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis, 2013 I. Concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol. 2014;49(4):567–588. https://doi.org/10.1007/s00535-014-0942-2.

12. Masaki Y, Shimizu H, Sato Nakamura T, Nakamura T, Nakajima A, Iwao Kawanami H et al. IgG4-related disease: diagnostic methods and therapeutic strategies in Japan. J Clin Exp Hematop. 2014;54(2):95–101. https://doi.org/10.3960/jslrt.54.95.

13. Della-Torre E, Stone JH. “How I manage” IgG4-Related Disease. J Clin Immunol. 2016;36(8):754–763. https://doi.org/10.1007/s10875-016-0331-0.

14. Madhusudhan KS, Das P, Gunjan D, Srivastava DN, Garg PK. IgG4-Related Sclerosing Cholangitis: A Clinical and Imaging Review. AJR Am J Roentgenol. 2019;213(6):1221–1231. https://doi.org/10.2214/AJR.19.21519.

15. Löhr JM, Vujasinovic M, Rosendahl J, Stone JH, Beuers U. IgG4-related diseases of the digestive tract. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(3):185–197. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00529-y.

16. Kurita Y, Fujita Y, Sekino Y, Watanabe S, Iwasaki A, Kagawa K et al. IgG4-related sclerosing cholangitis may be a risk factor for cancer. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2021;28(6):524–532. https://doi.org/10.1002/jhbp.957.

17. Brito-Zerón P, Kostov B, Bosch X, Acar-Denizli N, Ramos-Casals M, Stone JH. Therapeutic approach to IgG4-related disease: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2016;95(26):e4002. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004002.

18. Ali AH, Bi Y, Machicado JD, Garg S, Lennon RJ, Zhang L et al. The long-term outcomes of patients with immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis: the Mayo Clinic experience. J Gastroenterol. 2020;55(11):1087–1097. https://doi.org/10.1007/s00535-020-01714-7.

19. Zen Y, Nakanuma Y, Portmann B. Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis: pathologic features and histologic mimics. Semin Diagn Pathol. 2012;29(4):205–211. https://doi.org/10.1053/j.semdp.2012.07.005.

20. Wang L, Zhang P, Wang M, Feng R, Lai Y, Peng L et al. Failure of remission induction by glucocorticoids alone or in combination with immunosuppressive agents in IgG4-related disease: a prospective study of 215 patients. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):65. https://doi.org/10.1186/s13075-018-1567-2.

21. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K, Tsuji I, Mizuno N, Iiyama T et al. Randomised controlled trial of long-term maintenance corticosteroid therapy in patients with autoimmune pancreatitis. Gut. 2017;66(3):487–494. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312049.

22. Kemp W, Majeed A, Mitchell J, Majumdar A, Tse E, Skoien R et al. Management, outcomes and survival of an Australian IgG4-SC cohort: The MOSAIC study. Liver Int. 2021;41(12):2934–2943. https://doi.org/10.1111/liv.15036.

23. Dumonceau JM, Delhaye M, Charette N, Farina A. Challenging biliary strictures: pathophysiological features, differential diagnosis, diagnostic algorithms, and new clinically relevant biomarkers – part 1. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820927292. https://doi.org/10.1177/1756284820927292.

24. Yunyun F, Yu C, Panpan Z, Hua C, Di W, Lidan Z et al. Efficacy of Cyclophosphamide treatment for immunoglobulin G4-related disease with addition of glucocorticoids. Sci Rep. 2017;7(1):6195. https://doi.org/10.1038/s41598-017-06520-5.

25. Takagi Y, Kubota K, Takayanagi T, Kurita Y, Ishii K, Hasegawa S et al. Clinical features of isolated proximal-type immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis. Dig Endosc. 2019;31(4):422–430. https://doi.org/10.1111/den.13320.

26. Omar D, Chen Y, Cong Y, Dong L. Glucocorticoids and steroid sparing medications monotherapies or in combination for IgG4-RD: a systematic review and network meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2020;59(4):718–726. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez380.

27. Culver EL, Sadler R, Bateman AC, Makuch M, Cargill T, Ferry B et al. Increases in IgE, Eosinophils, and Mast Cells Can be Used in Diagnosis and to Predict Relapse of IgG4-Related Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(9):1444–1452.e6. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.02.007.

28. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, Kulikova M, Lu L, Deshpande V et al. Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford). 2016;55(6):1000–1008. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kev438.