Комбинация пиоглитазона и алоглиптина в управлении сахарным диабетом 2-го типа: высокая сахароснижающая и кардиометаболическая эффективность

Сахарный диабет – это не только проблема гипергликемии, но и ассоциация с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями и фатальными исходами. В настоящее время сахароснижающие препараты рассматриваются не только как эффективные глюкозоредуцирующие средства, но и как кардиобезопасные или даже как кардиопротективные агенты. Фиксированные комбинации сахароснижающих препаратов различных групп с сочетанными механизмами фармакологического воздействия на уровень гликемии оказываются эффективней, чем монотерапия. Реинкарнация тиазолидиндионов внесла свою лепту в создание различных вариантов этих комбинаций. Изучение плейотропных эффектов пиоглитазона в виде влияния на ремоделирование миокарда, а также выявленные антифибротические и антиатеросклеротические свойства открыли новые возможности для применения этого препарата как в монотерапии, так и в сочетании с другими сахароснижающими агентами. В свою очередь, антиатеросклеротические свойства алоглиптина доказаны в различных исследованиях. В результате комбинация «пиоглитазон/алоглиптин» показала достоверно большее сахароснижающее действие, чем отдельное применение данных препаратов, наряду с доказанным кардиопротективным эффектом, низким риском гипогликемии, улучшением функции поджелудочной железы и отсутствием увеличения побочных эффектов. Несмотря на фармакологическое различие этих препаратов (в виде разного начала действия), в итоге сочетание «пиоглитазон/алоглиптин» с фармакодинамической точки зрения показывает более высокую эффективность, чем каждый препарат в отдельности, в виде улучшения ремоделирования миокарда, снижения формирование фиброза, замедления развития атеросклероза, снижения активности хронического воспаления. Сочетание двух препаратов в одной таблетке повышает приверженность пациентов к лечению, что позволяет с большей долей вероятности достичь целевые показатели гликемии и предотвратить неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы.

1. Богданова ЕА, Шустов СБ, Свистов АС, Кицышин ВП. Особенности ишемии миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ишемической болезнью сердца по данным суточного мониторирования электрокардиограммы. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;(1):44. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/44-48.pdf.

2. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843.

3. Дедов ИИ, Шестакова МВ (ред.). Осложнение сахарного диабета: лечение и профилактика. М.: МИА; 2017.

4. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, Мокрышева НГ, Андреева ЕН, Безлепкина ОБ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. 2023;26(2S):1–157. https://doi.org/10.14341/DM13042.

5. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2019;139(17):2022–2031. https://doi.org/10.1161/circulationaha.118.038868.

6. Nesti L, Natali A. Metformin efects on the heart and the cardiovascular system: a review of experimental and clinical data. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(8):657–669. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.04.009.

7. Салухов ВВ, Халимов ЮШ, Шустов СБ, Кадин ДВ. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: обзор основных стратегий и клинических исследований. Сахарный диабет. 2018;21(3):193–205. https://doi.org/10.14341/DM9570.

8. DeFronzo RA. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links: the Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53(7):1270–1287. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1684-1.

9. Nesti L, Tricò D, Mengozzi A, Natali A. Rethinking pioglitazone as a cardioprotective agent: a new perspective on an overlooked drug. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):109. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01294-7.

10. Пешева ЕД, Фадеев ВВ. Пиоглитазон – забытый сахароснижающий препарат с доказанными кардиопротективными и нефропротективными свойствами. Consilium Medicum. 2021;23(4):366–371. Режим доступа: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/download/95453/PDF.

11. Djouadi F, Lecarpentier Y, Hébert JL, Charron P, Bastin J, Coirault C. A potential link between peroxisome proliferator-activated receptor signalling and the pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2009;84(1):83–90. https://doi.org/10.1093/cvr/cvp183.

12. Салухов ВB, Ковалевская ЕА. Переосмысление роли пиоглитазона в современной диабетологии с позиции его кардиоренопротективных свойств. Медицинский совет. 2022;16(10):10–21. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-10-10-21.

13. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, Nesto R, Kupfer S, Perez A et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(13):1561–1573. https://doi.org/10.1001/jama.299.13.1561.

14. Салухов ВВ, Котова МЕ. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019;8(3):61–74. https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-13007.

15. DeFronzo RA, Tripathy D. Skeletal muscle insulin resistance is the primary defect in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(2):157–163. https://doi.org/10.2337/dc09-S302.

16. DeFronzo RA, Ferrannini E, Groop L. Type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15019. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.19.

17. Cusi K, Orsak B, Bril F, Lomonaco R, Hecht J, Ortiz-Lopez C et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2016;165(5):305–315. https://doi.org/10.7326/m15-1774.

18. Салухов ВВ, Ильинская ТА, Минаков АА. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2-го типа. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022;11(1):39–52. https://doi.org/10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52.

19. Clarke GD, Solis-Herrera C, Molina-Wilkins M, Martinez S, Merovci A, Cersosimo E et al. Pioglitazone improves left ventricular diastolic function in subjects with diabetes. Diabetes Care. 2017;40(11):1530–1536. https://doi.org/10.2337/dc17-0078.

20. Вербовой АФ, Вербовая НИ, Долгих ЮА. Симбиоз кардиологии и эндокринологии. Медицинский совет. 2020;(14):80–89. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-14-80-89.

21. Ильинская ТА, Кицышин ВП, Салухов ВВ. Влияние нарушения регуляции углеводного обмена на циркадную вариабельность гликемии и ее роль в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа. Фарматека. 2021;(4):84–89. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2021.4.84-89.

22. Кицышин ВП, Салухов ВВ, Демидова ТА, Сардинов РТ. Циркадная модель регуляции углеводного обмена в норме. Consilium Medicum. 2016;18(4):38–42. Режим доступа: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94447.

23. Song J, Walsh MF, Igwe R, Ram JL, Barazi M, Dominguez LJ, Sowers JR. Troglitazone reduces contraction by inhibition of vascular smooth muscle cell Ca2+ currents and not endothelial nitric oxide production. Diabetes. 1997;46(4):659–664. https://doi.org/10.2337/diab.46.4.659.

24. Gale EA. Lessons from the glitazones: a story of drug development. Lancet. 2001;357(9271):1870–1875. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)04960-6.

25. Lebovitz HE. Thiazolidinediones: the Forgotten Diabetes Medications. Curr Diab Rep. 2019;19(12):151. https://doi.org/10.1007/s11892-019-1270-y.

26. Yang T. Kidney-specifc gene targeting: insight into thiazolidinedioneinduced fuid retention. Nephrology. 2006;11(3):201–206. https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2006.00566.x.

27. Saad S, Agapiou DJ, Chen XM, Stevens V, Pollock CA. The role of Sgk-1 in the upregulation of transport proteins by PPAR-{gamma} agonists in human proximal tubule cells. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(4):1130–1141. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn614.

28. Шестакова МВ, Анциферов МБ, Аметов АС, Галстян ГР, Демидова ТЮ, Мкртумян АМ, Петунина НА. Возможности применения фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона в условиях современной парадигмы лечения сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет. 2021;24(2):193–197. https://doi.org/10.14341/DM12757.

29. de Jong M, van der Worp HB, van der Graaf Y, Visseren FLJ, Westerink J. Pioglitazone and the secondary prevention of cardiovascular disease. A meta-analysis of randomized-controlled trials. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):134. https://doi.org/10.1186/s12933-017-0617-4.

30. Asakura M, Kim J, Asanuma H, Nakama Y, Tsukahara K, Higashino Y et al. Cardiovascular outcomes in patients with previous myocardial infarction and mild diabetes mellitus following treatment with pioglitazone: reports of a randomised trial from The Japan Working Group for the Assessment Whether Pioglitazone Protects DM Patients Against Re-Infarction (PPAR study). EClinicalMedicine. 2018;4-5:10–24. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2018.09.006.

31. Doehner W, Erdmann E, Cairns R, Clark AL, Dormandy JA, Ferrannini E, Anker SD. Inverse relation of body weight and weight change with mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes and cardiovascular co-morbidity: an analysis of the PROactive study population. Int J Cardiol. 2012;162(1):20–26. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.09.039.

32. Демидова ТЮ, Кочина АС. Алоглиптин и пиоглитазон. Перспективы комбинированного примененияю. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021;10(4):62–68. https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-4-62-68.

33. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(1):111–134. https://doi.org/10.2337/dc20-S010.

34. Bozkurt B, Aguilar D, Deswal A, Dunbar SB, Francis GS, Horwich T et al. Contributory risk and management of comorbidities of hypertension, obesity, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and metabolic syndrome in chronic heart failure: a scientifc statement from the American Heart Association. Circulation. 2016;134(23):e535–e578. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000450.

35. Демидова ИЮ, Горохова ТВ. Эффективность применения пиглитазона в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Эффективная фармакотерапия. 2009;(3):26–31. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/effektivnost_primeneniya_pioglitazona_v_lechenii_bolnykh_sakharnym_diabetom_2_tipa.html?forgot_password=yes.

36. Pratley RE, Reusch JE, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2361–2371. https://doi.org/10.1185/03007990903156111.

37. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Diabetes Care. 2008;31(12):2315–2317. https://doi.org/10.2337/dc08-1035.

38. Rosenstock J, Wilson C, Fleck P. Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study. Diabetes Obes Metab. 2013;15(10):906–914. https://doi.org/10.1111/dom.12102.

39. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared with glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 2-year study. Diabetes Obes Metab. 2014;16(12):1239–1246. https://doi.org/10.1111/dom.12377.

40. Kaku K, Mori M, Kanoo T, Katou M, Seino Y. Efficacy and safety of alogliptin added to insulin in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, 12-week, placebo-controlled trial followed by an open-label, long-term extension phase. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(15):2121–2130. https://doi.org/10.1517/14656566.2014.956722.

41. Мкртумян АМ, Белолипецкий ЯА. Тандем алоглиптина и пиоглитазона – новый союз в борьбе с сахарным диабетом 2 типа. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(31):18–36. Режим доступа: https://umedp.ru/upload/iblock/90f/Mkrtumyan.pdf.

42. Seino Y, Fujita T, Hiroi S, Hirayama M, Kaku K. Efficacy and safety of alogliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, doubleblind, dose-ranging comparison with placebo, followed by a long-term extension study. Curr Med Res Opin. 2011;27(9):1781–1792. https://doi.org/10.1185/03007995.2011.599371.

43. Сидоров АВ. Клиническая фармакология ингибиторов дипептидилпептидазы 4: сравнительный обзор. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(25):24–48. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2020-16-25-24-48.

44. Van Raalte DH, van Genugten RE, Eliasson B, Möller-Goede DL, Mari A, Tura A et al. The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various Alogliptin: A Review aspects of beta-cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2014;170(4):565–574. https://doi.org/10.1530/EJE-13-0639.

45. Jurczyk A, Diiorio P, Brostowin D, Leehy L, Yang C, Urano F et al. Improved function and proliferation of adult human beta cells engrafted in diabetic immunodeficient NOD-scid IL2rcnull mice treated with alogliptin. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:493–499 https://doi.org/10.2147/dmso.s53154.

46. Cavender MA, White BW, Liu Y, Massaro JM, Bergenstal RM, Mehta CR et al. Total cardiovascular events analysis of the EXAMINE trial in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndrome. Clin Cardiol. 2018;41(8):1022–1027. https://doi.org/10.1002/clc.22960.

47. Katakami N, Mita T, Yoshii H, Onuma T, Kaneto H, Osonoi T et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial for the prevention of diabetic atherosclerosis using a DPP-4 inhibitor: the Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A). J Atheroscler Thromb. 2013;20(12):893–902. https://doi.org/10.5551/jat.18333.

48. Mita T, Katakami N, Yoshii H, Onuma T, Kaneto H, Osonoi T et al. Alogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor prevents the progression of carotid atherosclerosis in patients with diabetes2 type: the Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A). Diabetes Care. 2015;39(1):139–148. https://doi.org/10.2337/dc15-0781.

49. Мкртумян АМ, Егшатян ЛВ. Алоглиптин – высокоселективный ингибитор ДПП-4 с фокусом на кардиоваскулярную безопасность. Медицинский совет. 2016;(5):104–107. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/1335/1295.

50. Сухарева ОЮ, Шмушкович ИА, Шестакова ЕА, Шестакова МВ. Система инкретинов при сахарном диабете 2-го типа: сердечно-сосудистые эффекты. Проблемы эндокринологии. 2012;58(6):33–42. Режим доступа: https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/61/12?locale=ru_RU.

51. Демидова ТЮ, Ушанова ФО, Жаркова ПО. Гликемические и негликемические преимущества применения фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона в управлении сахарным диабетом. FOCUS Эндокринология. 2021;(4):39–48. Режим доступа: https://endo-club.ru/upload/iblock/48c/48cfa4ea1d78aab62fd9677fcb4154e5.pdf.

52. Rosenstock J, Wilson C, Fleck P. Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study. Diabetes Obes Metab. 2013;15(10):906–914. https://doi.org/10.1111/dom.12102.

53. Seino Y, Fujita T, Hiroi S, Hirayama M, Kaku K. Alogliptin plus voglibose in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial with an open-label, long-term extension. Curr Med Res Opin. 2011;27(3):21–29. https://doi.org/10.1185/03007995.2011.614936.

54. Eliasson B, Möller-Goede D, Eeg-Olofsson K, Wilson C, Cederholm J, Fleck P et al. Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: a randomised double-blind placebo-controlled study. Diabetologia. 2012;55(4):915–925. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2447-3.

55. Keating GM. Alogliptin: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Drugs. 2015;75:777–796. https://doi.org/10.1007/s40265-015-0385-y.

56. Rosenstock J, Inzucchi SE, Seufert J, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(11):2406–2408. https://doi.org/10.2337/dc10-0159.

57. Bosi E, Ellis GC, Wilson CA, Fleck PR. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, double-blind, activecontrolled, parallel-group study. Diabetes Obes Metab. 2011;13(12):1088–1096. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01463.x.

58. Van Raalte DH, van Genugten RE, Eliasson B, Möller-Goede DL, Mari A, Tura A et al. The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of β-cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2014;170(4):565–574. https://doi.org/10.1530/EJE-13-0639.

59. Tomlinson B, Chan P, Lam CWK. An overview of alogliptin + pioglitazone for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2022;23(1):29–42. https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1985465

60. Моргунов ЛЮ. Алоглиптин: эффективность, безопасность, новые возможности. Медицинский совет. 2020;(7):42–49. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-7-42-49.

61. Салухов ВВ, Шипилова ДА, Минаков АА. Отдаленные результаты перевода пациентки с терапии агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в комбинации с метформином на ингибитор дипептидилпептидазы-4 в комбинации с пиоглитазоном и ингибитором натрийглюкозного котранспортера 2-го типа при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2024;27(1):104–109. https://doi.org/10.14341/DM13062.

62. Шестакова МВ, Анциферов МБ, Аметов АС, Галстян ГР, Демидова ТЮ, Зилов АВ и др. Какие новые возможности для клинической практики открывает исследование VERIFY и какова его ценность для пациентов с впервые выявленным СД 2 типа? Совместное заключение по итогам экспертного совета. 6 ноября 2019 г. Сахарный диабет. 2020;23(1):106–110. https://doi.org/10.14341/DM12404.

63. Pan C, Han P, Ji Q, Li C, Lu J, Yang J et al. Efficacy and safety of alogliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: A multicentre randomized double-blind placebo-controlled Phase 3 study in mainland China, Taiwan, and Hong Kong. J Diabetes. 2017;9(4):386–395. https://doi.org/10.1111/1753-0407.12425.

64. Scheen AJ. Pharmacokinetics and clinical evaluation of the alogliptin plus pioglitazone combination for type 2 diabetes. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11(6):1005–1020. https://doi.org/10.1517/17425255.2015.1041499.