Оценка эффективности изолированного и комбинированного применения фебуксостата и эмпаглифлозина у пациентов с подагрой и сахарным диабетом 2-го типа (исследование «ОПОРА»)

Введение. С учетом растущей частоты встречаемости ассоциации подагры и сахарного диабета 2-го типа необходимо изучить влияние на их течение современной терапии.

Цель. Оценить влияние как изолированного, так и комбинированного применения фебуксостата и эмпаглифлозина на метаболические показатели и маркеры воспаления у пациентов с подагрой и СД2.

Материалы и методы. В исследование «ОПОРА» включено 120 мужчин в возрасте 40–65 лет с одновременным наличием подагры и сахарного диабета 2-го типа. Обследуемые были рандомизированы на 3 группы (n = 40): группа 1 (Ф), получающие препарат фебуксостат 80 мг/сут; группа 2 (Э) – эмпаглифлозин 25 мг/сут; группа 3 (ФЭ) – комбинацию препаратов фебуксостат 80 мг/сут + эмпаглифлозин 25 мг/сут. Изучаемые параметры анализировались перед назначением терапии и через 12 нед. лечения.

Результаты. Снижение уровня мочевой кислоты было наиболее значительным в группе 1 (Ф) (Δ = 22,3%, p < 0,01). Наиболее выраженное снижение уровня глюкозы было достигнуто в группе 2 (Э) (Δ = 32,2%, p < 0,01) и группе 3 (ФЭ) (Δ = 21,6%, p < 0,01). В группе 3 (ФЭ) выявлено более значительное снижение уровня инсулина (Δ = 26,2%, p < 0,01) и HOMA-IR (Δ = 23,0%, p < 0,01) через 3 мес. Наиболее значимое увеличение уровня адипонектина и снижение уровня лептина отмечено в группе 3 (ФЭ), р < 0,01. Наибольший эффект в снижении показателей, характеризующих воспаление, наблюдался в группе 3 (ФЭ) в виде достоверного снижения уровня СОЭ, СРБ, ФНО-α. Через 12 нед. отмечено снижение массы тела на ~ 3 кг в группах 2 (Э) и 3 (ФЭ).

Выводы. Комбинация препаратов фебуксостат и эмпаглифлозин обладает аддиктивным эффектом в отношении положительного влияния на маркеры воспаления и уровень адипонектина без взаимного ослабления вес-редуцирующего урат-, и сахароснижающего эффектов.

1. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, Мокрышева НГ, Андреева ЕН, Безлепкина ОБ и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. 2023;26(Прил. 2):1–231. https://doi.org/10.14341/DM13042.

2. Rho YH, Choi SJ, Lee YH, Ji JD, Choi KM, Baik SH et al. The prevalence of metabolic syndrome in patients with gout: a multicenter study. J Korean Med Sci. 2005;20(6):1029–1033. https://doi.org/10.3346/jkms.2005.20.6.1029.

3. Hernández-Cuevas CB, Roque LH, Huerta-Sil G, Rojas-Serrano J, Escudero A, Perez LL et al. First acute gout attacks commonly precede features of the metabolic syndrome. J Clin Rheumatol. 2009;15(2):65–67. https://doi.org/10.1097/RHU.0b013e31819c0dba.

4. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan DF, Albert DA. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(2):170–180. https://doi.org/10.1002/acr.20065.

5. Yang Y, Xian W, Wu D, Huo Z, Hong S, Li Y, Xiao H. The role of obesity, type 2 diabetes, and metabolic factors in gout: A Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:917056. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.917056.

6. Паневин ТС, Салухов ВВ, Реут ДМ. Рациональный выбор терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа при сопутствующей подагре. Медицинский совет. 2023;17(9):44–51. https://doi.org/10.21518/ms2023-153.

7. Желябина ОВ, Елисеев МС, Глухова СИ, Чикина МН, Паневин ТС. Факторы риска развития сахарного диабета 2-го типа у пациентов с подагрой: результаты проспективного исследования. Современная ревматология. 2022;16(1):52–59. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2022-1-52-59.

8. Johnson RJ, Titte S, Cade JR, Rideout BA, Oliver WJ. Uric acid, evolution and primitive cultures. Semin Nephrol. 2005;25(1):3–8. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2004.09.002.

9. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Arthritis Rheum. 2011;63(10):3136–3141. https://doi.org/10.1002/art.30520.

10. Choi HK, Ford ES, Li C, Curhan G. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2007;57(1):109–115. https://doi.org/10.1002/art.22466.

11. Елисеев МС, Елисеева МЕ. Современные аспекты патогенеза и коррекции гиперурикемии, а также ассоциированных с ней состояний. Эффективная фармакотерапия. 2019;(8):32–40. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2019-15-8-32-40.

12. Rousseau LS, Pare G, Lachhab A, Naccache PH, Marceau F, Tessier P et al. S100A9 potentiates the activation of neutrophils by the etiological agent of gout, monosodium urate crystals. J Leukoc Biol. 2017;102(3):805–813. https://doi.org/10.1189/jlb.3MA0117-020R.

13. Hemshekhar M, Piyadasa H, Mostafa D, Chow LNY, Halayko AJ, Mookherjee N. Cathelicidin and Calprotectin Are Disparately Altered in Murine Models of Inflammatory Arthritis and Airway Inflammation. Front Immunol. 2020;20(11):1932. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01932.

14. Dalbeth N, Gosling AL, Gaffo A, Abhishek A. Gout. Lancet. 2021;397(10287):1843–1855. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00569-9.

15. Салухов ВВ, Халимов ЮШ, Шустов СБ, Кадин ДВ. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: обзор основных стратегий и клинических исследований. Сахарный диабет. 2018;21(3):193–205. https://doi.org/10.14341/DM9570.

16. Chan CG, Stewart R. The unexpected benefits of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) Inhibitors. N Z Med J. 2022;135(1560):99–104. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35999803.

17. Ferreira JP, Inzucchi SE, Mattheus M, Meinicke T, Steubl D, Wanner C, Zinman B. Empagliflozin and uric acid metabolism in diabetes: A post hoc analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetes Obes Metab. 2022;24(1):135–141. https://doi.org/10.1111/dom.14559.

18. Doehner W, Anker SD, Butler J, Zannad F, Filippatos G, Ferreira JP et al. Uric acid and sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction: the EMPEROR-reduced trial. Eur Heart J. 2022;43(36):3435–3446. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac320.

19. Беляева ИБ, Мазуров ВИ, Петрова МС, Башкинов РА, Фонтуренко АЮ. Международные и российские рекомендации по уратснижающей терапии у коморбидных пациентов с гиперурикемией или подагрой. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(7):32–38. Режим доступа: https://umedp.ru/articles/mezhdunarodnye_i_rossiyskie_rekomendatsii_po_uratsnizhayushchey_terapii_u_komorbidnykh_patsientov_s_.html?ysclid=lv3nb0mge227751336.

20. Мазуров ВИ, Беляева ИБ, Петрова МС, Башкинов РА. Патогенетическая терапия подагры у коморбидных пациентов: преимущество фебуксостата. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(38):16–22. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-38-16-22.

21. Драпкина ОМ, Мазуров ВИ, Мартынов АИ, Насонов ЕЛ, Сайганов СА, Лила АМ и др. Консенсус для врачей по ведению пациентов с бессимптомной гиперурикемией в общетерапевтической практике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024;23(1):3737. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2024-3737.

22. Ng HY, Leung FF, Kuo WH, Lee WC, Lee CT. Dapagliflozin and xanthine oxidase inhibitors improve insulin resistance and modulate renal glucose and urate transport in metabolic syndrome. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48(12):1603–1612. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13574.

23. Stack AG, Han D, Goldwater R, Johansson S, Dronamraju N, Oscarsson J et al. Dapagliflozin Added to Verinurad Plus Febuxostat Further Reduces Serum Uric Acid in Hyperuricemia: The QUARTZ Study. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):2347–2356. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa748.

24. Салухов ВВ, Котова МЕ. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019;8(3):61–74. https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-13007.

25. Салухов ВВ, Халимов ЮШ, Шустов СБ, Попов СИ. Ингибиторы SGLT2 и почки: механизмы и основные эффекты у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2020;23(5):475–491. https://doi.org/10.14341/DM12123.

26. Petrykiv S, Sjöström CD, Greasley PJ, Xu J, Persson F, Heerspink HJL. Differential effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors at varying degrees of renal function. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(5):751–759. https://doi.org/10.2215/CJN.10180916.

27. Nespoux J, Vallon V. SGLT2 inhibition and kidney protection. Clin Sci (Lond). 2018;132(12):1329–1339. https://doi.org/1042/CS20171298.

28. Zhao Y, Xu L, Tian D, Xia P, Zheng H, Wang L, Chen L. Effects of sodiumglucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors on serum uric acid level: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017;20(2):458–462. https://doi.org/10.1111/dom.13101.

29. Громова МА, Цурко ВВ. Новые рекомендации Американской коллегии ревматологов по ведению больных подагрой (2020). Комментарии к некоторым позициям. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;(2):89–95. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-2-89-95.

30. Мазуров ВИ, Сайганов СА, Мартынов АИ, Башкинов РА, Гайдукова ИЗ, Сапожников КВ и др. Влияние уратснижающей терапии на течение хронической болезни почек у пациентов с бессимптомной гиперурикемией: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2023;15(4):5–18. https://doi.org/10.17816/mechnikov604850.

31. Мазуров ВИ, Драпкина ОМ, Мартынов АИ, Cайганов СА, Башкинов РА, Гайдукова ИЗ и др. Метаанализ наблюдательных когортных исследований о взаимосвязях бессимптомной гиперурикемии с хронической болезнью почек. Терапия. 2023;9(10):21–39. https://doi.org/10.18565/therapy.2023.10.21-39.

32. Bardin T, Richette P. The role of febuxostat in gout. Curr Opin Rheumatol. 2019;31(2):152–158. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000573.

33. Fernandez-Prado R, Ortiz A. Verinurad/Febuxostat and Nephrotoxicity. Am J Kidney Dis. 2021;78(3):468. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.03.029.