Функциональный гипогонадизм у мужчин: основные причины и нейроэндокринные механизмы его развития

Современные представления о гипогонадизме у мужчин претерпевают существенную трансформацию. Концепция функционального гипогонадизма, которая сегодня находит все большую поддержку среди экспертного сообщества, базируется на обратимости симптоматической гипотестостеронемии после устранения причинного фактора или заболевания у мужчины с неповрежденной гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) системой. Функциональный гипогонадизм у мужчин встречается все чаще, что обусловлено его ассоциацией с такими неинфекционными пандемиями, как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, и другой коморбидной патологией. С другой стороны, и возрастной гипогонадизм отвечает критериям функционального гипогонадизма, поскольку, как установлено, именно накопление возраст-ассоциированных сопутствующих заболеваний определяет решающий вклад в снижение тестостерона у стареющих мужчин. Кроме того, чрезмерная физическая активность, резкое сокращение потребления калорий, высокая психоэмоциональная нагрузка, травмы, операции и прием некоторых лекарственных препаратов также могут стать причинами функционального гипогонадизма. Несмотря на широкий диапазон и гетерогенность заболеваний и состояний, лежащих в основе функционального гипогонадизма, механизмы, определяющие его развитие, довольно схожи, поскольку в большинстве случаев этот андрогенодефицит является вторичным гипогонадотропным (центральным), существенно реже встречается первичный или смешанный варианты. Таким образом, в патогенезе функционального гипогонадизма задействовано множество разнообразных биологических путей, описание которых на основе подробного анализа литературы стало содержанием обзора. Особое внимание в статье уделено эволюционному значению феномена функционального гипогонадизма, адаптированной классификации его причин, а также описанию достижений отечественной школы исследователей, изучавших влияние острых состояний и экстремальных воздействий на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему мужчин.

1. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S. (eds.). Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd ed. Asian J Androl. 2010;12(3):458. https://doi.org/10.1038/aja.2010.27.

2. Barber TM, Kyrou I, Kaltsas G, Grossman AB, Randeva HS, Weickert MO. Mechanisms of Central Hypogonadism. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8217. https://doi.org/10.3390/ijms22158217.

3. Grossmann M, Matsumoto AM. A Perspective on Middle-Aged and Older Men With Functional Hypogonadism: Focus on Holistic Management. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):1067–1075. https://doi.org/10.1210/jc.2016-3580.

4. Corona G, Goulis DG, Huhtaniemi I, Zitzmann M, Toppari J, Forti G et al. European academy of andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: endorsing organization: European society of endocrinology. Andrology. 2020;8(5):970–987. https://doi.org/10.1111/andr.12770.

5. Corona G, Rastrelli G, Morelli A, Sarchielli E, Cipriani S, Vignozzi L et al. Treatment of functional hypogonadism besides pharmacological substitution. World J Mens Health. 2020;38(3):256–270. https://doi.org/10.5534/wjmh.190061.

6. Spaziani M, Carlomagno F, Tarantino C, Angelini F, Vincenzi L, Gianfrilli D. New perspectives in functional hypogonadotropic hypogonadism: beyond late onset hypogonadism. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1184530. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1184530.

7. Camacho EM, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, Finn JD, Pye SR, Lee DM et al. Ageassociated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol. 2013;168(3):445–455. https://doi.org/10.1530/EJE-12-0890.

8. Wu FC, Tajar A, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, O’Neill TW et al. Hypothalamicpituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2737–2745. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1972.

9. Ide V, Vanderschueren D, Antonio L. Treatment of Men with Central Hypogonadism: Alternatives for Testosterone Replacement Therapy. Int J Mol Sci. 2020;22(1):21. https://doi.org/10.3390/ijms22010021.

10. Hackett G, Kirby M, Rees RW, Jones TH, Muneer A, Livingston M et al. The British Society for Sexual Medicine Guidelines on Male Adult Testosterone Deficiency, with Statements for Practice. World J Mens Health. 2023;41(3):508–537. https://doi.org/10.5534/wjmh.221027.

11. Di Nisio A, Sabovic I, De Toni L, Rocca MS, Dall’Acqua S, Azzena B et al. Testosterone Is Sequestered in Dysfunctional Adipose Tissue, Modifying Androgen-Responsive Genes. Int J Obes. 2020;44:1617–1625. https://doi.org/10.1038/s41366-020-0568-9.

12. Genchi VA, Rossi E, Lauriola C, D’Oria R, Palma G, Borrelli A et al. Adipose Tissue Dysfunction and Obesity-Related Male Hypogonadism. Int J Mol Sci. 2022;23:8194. https://doi.org/10.3390/ijms23158194.

13. Lima TFN, Nackeeran S, Rakitina E, Lima GFN, Arora H, Kargi AY, Ramasamy R. Association of Leptin with Total and Free Testosterone: Results from the National Health and Nutrition Examination Surveys. Androg Clin Res Ther. 2020;1(1):94–100. https://doi.org/10.1089/andro.2020.0007.

14. Roumaud P, Martin LJ. Roles of leptin, adiponectin and resistin in the transcriptional regulation of steroidogenic genes contributing to decreased Leydig cells function in obesity. Horm Mol Biol Clin Investig. 2015;24(1):25–45. https://doi.org/10.1515/hmbci-2015-0046.

15. Choubey M, Ranjan A, Bora PS, Baltazar F, Krishna A. Direct actions of adiponectin on changes in reproductive, metabolic, and anti-oxidative enzymes status in the testis of adult mice. Gen Comp Endocrinol. 2019;279:1–11. https://doi.org/10.1016/j.ygcen.2018.06.002.

16. Tremellen K, McPhee N, Pearce K, Benson S, Schedlowski M, Engler H. Endotoxin-initiated inflammation reduces testosterone production in men of reproductive age. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018;314(3):E206–E213. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00279.2017.

17. Dhillo WS, Chaudhri OB, Patterson M, Thompson EL, Murphy KG, Badman MK et al. Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6609–6615. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1468.

18. Kawai T, Autieri MV, Scalia R. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320(3):C375–C391. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00379.2020.

19. Roychoudhury S, Chakraborty S, Choudhury AP, Das A, Jha NK, Slama P et al. Environmental Factors-Induced Oxidative Stress: Hormonal and Molecular Pathway Disruptions in Hypogonadism and Erectile Dysfunction. Antioxidants (Basel). 2021;10(6):837. https://doi.org/10.3390/antiox10060837.

20. Davidson LM, Millar K, Jones C, Fatum M, Coward K. Deleterious effects of obesity upon the hormonal and molecular mechanisms controlling spermatogenesis and male fertility. Hum Fertil (Camb). 2015;18(3):184–193. https://doi.org/10.3109/14647273.2015.1070438.

21. Corona G, Rastrelli G, Morelli A, Sarchielli E, Cipriani S, Vignozzi L, Maggi M. Treatment of Functional Hypogonadism Besides Pharmacological Substitution. World J Mens Health. 2020;38(3):256–270. https://doi.org/10.5534/wjmh.190061.

22. Yu K, Deng SL, Sun TC, Li YY, Liu YX. Melatonin Regulates the Synthesis of Steroid Hormones on Male Reproduction: A Review. Molecules. 2018;23(2):447. https://doi.org/10.3390/molecules23020447.

23. Дзантиева ЕО, Гусова ЗР, Хрипун ИА, Воробьев СВ. Особенности патогенетического влияния андрогенного дефицита на формирование нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017;(4):84–94. https://doi.org/10.24411/2304-9529-2017-00057.

24. Niskanen L, Laaksonen DE, Punnonen K, Mustajoki P, Kaukua J, Rissanen A. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab. 2004;6(3):208–215. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15056129/.

25. Castellano JM, Navarro VM, Roa J, Pineda R, Sánchez-Garrido MA, GarcíaGaliano D et al. Alterations in hypothalamic KiSS-1 system in experimental diabetes: early changes and functional consequences. Endocrinology. 2009;150(2):784–794. https://doi.org/10.1210/en.2008-0849.

26. Хрипун ИА, Воробьев СВ. Гипогонадизм как коморбидность сахарного диабета 2-го типа. Focus Эндокринология. 2020;(1):16–20. Режим доступа: https://endo-club.ru/upload/iblock/685/68513443192d8137b06982ce3ac7e031.pdf.

27. Condorelli RA, La Vignera S, Mongioì LM, Alamo A, Calogero AE. Diabetes mellitus and infertility: different pathophysiological effects in type 1 and type 2 on sperm function. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:268. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00268.

28. Araujo AB, Esche GR, Kupelian V, O’Donnell AB, Travison TG, Williams RE et al. Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4241–4247. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1245.

29. Mohr BA, Guay AT, O’Donnell AB, McKinlay JB. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(1):64–73. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2004.02174.x.

30. Wu FC, Tajar A, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, O’Neill TW et al. Hypothalamicpituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2737–2745. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1972.

31. Один ВИ, Диденко ВИ, Качанова ЕА, Святов ДИ, Цыган ВН, Самойлов АА. Типы старения и вегетативный статус у больных с эректильной дисфункцией в позднем онтогенезе. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2017;(3):105–108. Режим доступа: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/623010/138846.

32. Isidori AM, Aversa A, Calogero A, Ferlin A, Francavilla S, Lanfranco F et al. Adult- and late-onset male hypogonadism: the clinical practice guidelines of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) and the Italian Society of Endocrinology (SIE). J Endocrinol Invest. 2022;45(12):2385–2403. https://doi.org/10.1007/s40618-022-01859-7.

33. Eendebak RJAH, Ahern T, Swiecicka A, Pye SR, O’Neill TW, Bartfai G et al. Elevated luteinizing hormone despite normal testosterone levels in older men-natural history, risk factors and clinical features. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(3):479–490. https://doi.org/10.1111/cen.13524.

34. Яковлев ГМ, Мазуров ВИ, Яковлев ВА, и др. Эндокринная регуляция при различных патологических состояниях и воздействии экстремальных факторов. Военно-медицинский журнал. 1988;(4):35–37.

35. Шурыгин ДЯ, Рябинин ИФ, Мазуров ВИ, Яковлев ВА. Функциональное состояние эндокринной системы у полярников Антарктиды. Антарктика. 1979;(18):200–209.

36. Пугачев МИ, Шустов СБ, Крылов КМ, Орлова ОВ, Матвеенко АВ. Взаимосвязь клинической картины ожоговой болезни с состоянием некоторых звеньев эндокринной системы и показателями вариабельности сердечного ритма. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2014;2(46):13–17. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/13-17.pdf.

37. Шустов СБ. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и андрогенной функции коры надпочечников при остром инфаркте миокарда. Военно-медицинский журнал. 1983;(10):62–63.

38. Куандыкова МВ, Баранов ВЛ, Харитонов МА. Влияние бронхиальной астмы и проводимой терапии на состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин. Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2009;(1):33–37. Режим доступа: https://nrcerm.ru/files/gurnalMBP/gurnal_mbp1_2009.pdf.

39. Выдрыч АН, Шустов СБ. Состояние некоторых звеньев эндокринной системы у мужчин с диабетической нефропатией. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2008;(1):12–15. Режим доступа: https://elibrary.ru/jxgxzd.

40. Шустов СБ, Кицышин ВП, Фролов ДС, Макарова АВ. Влияние возрастного андрогенного дефицита на течение ишемической болезни сердца. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2017;9(1):28–33. https://doi.org/10.17816/mechnikov20179128-33.

41. Халимов ЮШ, Зайцев ВА, Матвеев СЮ. Состояние гипофизарногонадной системы и сперматогенеза у военнослужащих, принимающих участие в работах по уничтожению химического оружия. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016;(2):74–79. Режим доступа: https://endocrinology-journal.ru/ru/jarticles_endo/286.html?SSr=010134d87a21ffffffff27c__07e8050615012e-516.

42. Финагина ЕА, Теодорович ОВ, Цфасман АЗ, Шатохин МН, Шеховцов СЮ. Зависимость уровня тестостерона от профессиональных факторов (на примере машинистов локомотива). Вестник новых медицинских технологий. 2017;24(3):151–155. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/zavisimost-urovnya-testosterona-ot-professionalnyh-faktorov-naprimere-mashinistov-lokomotiva.

43. Бабанов СА, Бараева РА. Репродуктивная функция мужчин при сочетанном течении вибрационной болезни и артериальной гипертензии. Наука и инновации в медицине. 2019;4(1):32–36. Режим доступа: https://innoscience.ru/2500-1388/article/view/43748/31489.

44. Gray M, Bingham B, Viau V. A comparison of two repeated restraint stress paradigms on hypothalamic-pituitary-adrenal axis habituation, gonadal status and central neuropeptide expression in adult male rats. J Neuroendocrinol. 2010;22(2):92–101. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2009.01941.x.

45. Кубасов РВ. Гормональные изменения в ответ на экстремальные факторы внешней среды. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014;69(9-10):102–109. https://doi.org/10.15690/vramn.v69i9-10.1138.

46. Sankar BR, Maran RR, Sudha S, Govindarajulu P, Balasubramanian K. Chronic corticosterone treatment impairs Leydig cell 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity and LH-stimulated testosterone production. Horm Metab Res. 2000;32(4):142–146. https://doi.org/10.1055/s-2007-978609.

47. Turner AI, Canny BJ, Hobbs RJ, Bond JD, Clarke IJ, Tilbrook AJ. Influence of sex and gonadal status of sheep on cortisol secretion in response to ACTH and on cortisol and LH secretion in response to stress: importance of different stressors. J Endocrinol. 2002;173(1):113–122. https://doi.org/10.1677/joe.0.1730113.

48. Grossmann M, Wittert GA. Dysregulation of the Hypothalamic-PituitaryTesticular Axis due to Energy Deficit. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(12):e4861–e4871. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab517.

49. Hackney AC. Hypogonadism in Exercising Males: Dysfunction or AdaptiveRegulatory Adjustment? Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:11. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00011.

50. Wong HK, Hoermann R, Grossmann M. Reversible male hypogonadotropic hypogonadism due to energy deficit. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;91(1):3–9. https://doi.org/10.1111/cen.13973.

51. O’Leary TJ, Wardle SL, Greeves JP. Energy Deficiency in Soldiers: The Risk of the Athlete Triad and Relative Energy Deficiency in Sport Syndromes in the Military. Front Nutr. 2020;7:142. https://doi.org/10.3389/fnut.2020.00142.

52. Geddes RI, Kapoor A, Hayashi K, Rauh R, Wehber M, Bongers Q et al. Hypogonadism induced by surgical stress and brain trauma is reversed by human chorionic gonadotropin in male rats: A potential therapy for surgical and TBI-induced hypogonadism? Endocrinol Diabetes Metab. 2021;4(3):e00239. https://doi.org/10.1002/edm2.239.

53. Манухова ДА, Салухов ВВ, Айсаева СВ. Оценка влияния ранений различной степени тяжести на функцию гипофиз-гонадной системы. В: Итоговая конференция Военно-научного общества курсантов, студентов и слушателей: материалы итоговой конференции. Санкт-Петербург, 19 апреля 2023 г. СПб.: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова; 2023. С. 361–366. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/atmeie.

54. Barton DJ, Kumar RG, McCullough EH, Galang G, Arenth PM, Berga SL, Wagner AK. Persistent Hypogonadotropic Hypogonadism in Men After Severe Traumatic Brain Injury: Temporal Hormone Profiles and Outcome Prediction. J Head Trauma Rehabil. 2016;31(4):277–287. https://doi.org/10.1097/HTR.0000000000000188.

55. Sav A, Rotondo F, Syro LV, Serna CA, Kovacs K. Pituitary pathology in traumatic brain injury: a review. Pituitary. 2019;22(3):201–211. https://doi.org/10.1007/s11102-019-00958-8.

56. Corona G, Maggi M. Perspective: regulatory agencies’ changes to testosterone product labeling. J Sex Med. 2015;12(8):1690–1693. https://doi.org/10.1111/jsm.12951.

57. Coluzzi F, Billeci D, Maggi M, Corona G. Testosterone deficiency in non-cancer opioid-treated patients. J Endocrinol Invest. 2018;41(12):1377–1388. https://doi.org/10.1007/s40618-018-0964-3.

58. Birthi P, Nagar VR, Nickerson R, Sloan PA. Hypogonadism associated with long-term opioid therapy: a systematic review. J Opioid Manag. 2015;11(3):255–278. https://doi.org/10.5055/jom.2015.0274.

59. Vuong C, Van Uum SH, O’Dell LE, Lutfy K, Friedman TC. The effects of opioids and opioid analogs on animal and human endocrine systems. Endocr Rev. 2010;31(1):98–132. https://doi.org/10.1210/er.2009-0009.

60. Rasmussen JJ, Selmer C, Østergren PB, Pedersen KB, Schou M, Gustafsson F et al. Former Abusers of Anabolic Androgenic Steroids Exhibit Decreased Testosterone Levels and Hypogonadal Symptoms Years after Cessation: A Case-Control Study. PLoS ONE. 2016;11(8):e0161208. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161208.

61. Crawford BA, Liu PY, Kean MT, Bleasel JF, Handelsman DJ. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3167–3176. https://doi.org/10.1210/jc.2002-021827.