Антенатальное применение глюкокортикоидов и программирование здоровья детей

Введение. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы, является одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний, частота которого составляет от 1:9000 до 1:15000 живых новорожденных. С середины 1980-х годов во многих медицинских центрах мира применяется антенатальная терапия дексаметазоном с целью предотвращения вирилизации у XX-плодов с дефицитом 21-гидроксилазы. Лечение эффективно снижает вирилизацию, но его потенциальные долгосрочные побочные эффекты в значительной степени неизвестны.

Цель. Оценить долгосрочные эффекты антенатальной терапии дексаметазоном на физическое и интеллектуальное развития детей.

Материалы и методы. Проведено проспективное лонгитудинальное исследование особенностей физического, нервнопсихического и интеллектуального развития детей (n = 288) от матерей с адреналовой гиперандрогенией, которые принимали дексаметазон во время беременности с целью профилактики репродуктивных потерь, и детей (n = 107) от матерей с высокими биохимическими маркерами адреналовой гиперандрогении, которые дексаметазон не принимали.

Результаты. По достижении школьного возраста у детей основной и контрольной групп выявлены значимые различия в частоте избытка массы тела и ожирения (p = 0,04) и показателей интеллекта (p = 0,0004). У школьников, матери которых принимали дексаметазон в I и II триместрах беременности, показатель IQ был значительно ниже, чем у детей контрольной группы (р = 0,004; р = 0,0005 соответственно). Установлена тенденция к взаимосвязи между показателями IQ детей в школьном возрасте и сроком начала терапии дексаметазоном у матери (r = 0,27; p = 0,004).

Выводы. Применение дексаметазона у беременных женщин в ранние сроки гестации оказывает отсроченные негативные эффекты на физическое и интеллектуальное развитие детей.

1. Koletzko B. 1.4.2 Early Nutrition Impact on Long-Term Health. World Rev Nutr Diet. 2022;124:87–93. https://doi.org/10.1159/000517240.

2. Moreno-Fernandez J, Ochoa JJ, Lopez-Frias M, Diaz-Castro J. Impact of Early Nutrition, Physical Activity and Sleep on the Fetal Programming of Disease in the Pregnancy: A Narrative Review. Nutrients. 2020;12(12):3900. https://doi.org/10.3390/nu12123900.

3. Vaiserman A, Lushchak O. Prenatal Malnutrition-Induced Epigenetic Dysregulation as a Risk Factor for Type 2 Diabetes. Int J Genomics. 2019;2019:3821409. https://doi.org/10.1155/2019/3821409.

4. Nüsken E, Voggel J, Fink G, Dötsch J, Nüsken KD. Impact of early-life diet on long-term renal health. Mol Cell Pediatr. 2020;7(1):17. https://doi.org/10.1186/s40348-020-00109-1.

5. Simeoni U, Armengaud JB, Siddeek B, Tolsa JF. Perinatal Origins of Adult Disease. Neonatology. 2018;113(4):393–399. https://doi.org/10.1159/000487618.

6. Vickers MH. Early life nutrition and neuroendocrine programming. Neuropharmacology. 2022;205:108921. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108921.

7. Laugesen K, Sørensen HT, Jørgensen JOL, Petersen I. In utero exposure to glucocorticoids and risk of anxiety and depression in childhood or adolescence. Psychoneuroendocrinology. 2022;141:105766. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2022.105766.

8. Van’t Westeinde A, Karlsson L, Messina V, Wallensteen L, Brösamle M, Dal Maso G et al. An update on the long-term outcomes of prenatal dexamethasone treatment in congenital adrenal hyperplasia. Endocr Connect. 2023;12(4):e220400. https://doi.org/10.1530/EC-22-0400.

9. Karlsson L, Barbaro M, Ewing E, Gomez-Cabrero D, Lajic S. Epigenetic Alterations Associated With Early Prenatal Dexamethasone Treatment. J Endocr Soc. 2018;3(1):250–263. https://doi.org/10.1210/js.2018-00377.

10. Jiang T, Xiao H, Li B, He H, Wang H, Chen L. LOX overexpression programming mediates the osteoclast mechanism of low peak bone mass in female offspring rats caused by pregnant dexamethasone exposure. Cell Commun Signal. 2023;21(1):84. https://doi.org/10.1186/s12964-023-01115-2.

11. Colciago A, Casati L, Negri-Cesi P, Celotti F. Learning and memory: Steroids and epigenetics. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;150:64–85. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.02.008.

12. Busada JT, Cidlowski JA. Mechanisms of Glucocorticoid Action During Development. Curr Top Dev Biol. 2017;125:147–170. https://doi.org/10.1016/bs.ctdb.2016.12.004.

13. Hamed SA, Metwalley KA, Farghaly HS. Cognitive function in children with classic congenital adrenal hyperplasia. Eur J Pediatr. 2018;177(11):1633–1640. https://doi.org/10.1007/s00431-018-3226-7.

14. Cruceanu C, Dony L, Krontira AC, Fischer DS, Roeh S, Di Giaimo R et al. CellType-Specific Impact of Glucocorticoid Receptor Activation on the Developing Brain: A Cerebral Organoid Study. Am J Psychiatry. 2022;179(5):375–387. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2021.21010095.

15. Opitz B. Memory Function and the Hippocampus. Front Neurol Neurosci. 2014;34:51–59. https://doi.org/10.1159/000356422.

16. Kraft KE, Verhage SE, den Heijer AE, Bos AF. Functional outcome at school age of preterm-born children treated with low-dose dexamethasone in infancy. Early Hum Dev. 2019;129:16–22. https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2018.12.016.

17. Wallensteen L, Karlsson L, Messina V, Gezelius A, Sandberg MT, Nordenström A et al. Evaluation of behavioral problems after prenatal dexamethasone treatment in Swedish children and adolescents at risk of congenital adrenal hyperplasia. Horm Behav. 2018;98:219–224. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2017.11.004.

18. Hitzert MM, Van Braeckel KNJA, de Bok M, Maathuis CGB, Roze E, Bos AF. Functional outcome at school age of preterm-born children treated with high-dose dexamethasone. Early Hum Dev. 2014;90(5):253–258. https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2014.01.013.

19. Messina V, Karlsson L, Hirvikoski T, Nordenström A, Lajic S. Cognitive Function of Children and Adolescents with Congenital Adrenal Hyperplasia: Importance of Early Diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):e683–e691. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa016.

20. Karlsson L, Nordenström A, Hirvikoski T, Lajic S. Prenatal dexamethasone treatment in the context of at risk CAH pregnancies: Long-term behavioral and cognitive outcome. Psychoneuroendocrinology. 2018;91:68–74. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.02.033.

21. Wallensteen L, Zimmermann M, Sandberg MT, Gezelius A, Nordenström A, Hirvikoski T, Lajic S. Sex-dimorphic effects of prenatal treatment with dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(10):3838–3846. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1543.

22. Miller WI. Fetal endocrine therapy for congenital adrenal hyperplasia should not be done. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):469–483. https://doi.org/10.1016/j.beem.2015.01.005.

23. Räikkönen K, Gissler M, Kajantie E. Associations Between Maternal Antenatal Corticosteroid Treatment and Mental and Behavioral Disorders in Children. JAMA. 2020;323(19):1924–1933. https://doi.org/10.1001/jama.2020.3937.

24. Шайтарова АВ, Суплотова ЛА, Храмова ЕБ. Особенности физического и нервно-психического развития детей, матери которых в период беременности принимали дексаметазон. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013;12(2):43–47. Режим доступа: https://www.phdynasty.ru/katalog/zhurnaly/voprosy-ginekologii-akusherstva-i-perinatologii/2013/tom-12-nomer-21935/12546.

25. Messina V, Karlsson L, Hirvikoski T, Nordenström A, Lajic S. Cognitive Function of Children and Adolescents With Congenital Adrenal Hyperplasia: Importance of Early Diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):683–691. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa016.

26. Collaer ML, Hindmarsh PC, Pasterski V, Fane BA, Hines M. Reduced short term memory in congenital adrenal hyperplasia (CAH) and its relationship to spatial and quantitative performance. Psychoneuroendocrinology. 2016;64:164–173. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.11.010.

27. Maryniak A, Ginalska-Malinowska M, Bielawska A, Ondruch A. Cognitive and social function in girls with congenital adrenal hyperplasia – influence of prenatally administered dexamethasone. Child Neuropsychol. 2014;20(1):60–70. https://doi.org/10.1080/09297049.2012.745495.