Особенности лекарственного лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR L858R в 21-м экзоне

Введение. Монотерапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) EGFR приводит к худшему прогнозу для пациентов с мутацией 21-го экзона L858R, чем для пациентов с экзоном 19 Del. Таким образом, поиск альтернативных лекарственных стратегий, улучшающих результаты лечения пациентов, имеющих НМРЛ с мутацией L858R, является актуальной проблемой. В данной статье представлены предварительные результаты экспериментального исследования эффективности химиотерапии, интегрированной в таргетную антиEGFR-терапию пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией в 21-м экзоне гена EGFR.

Цель. Улучшить результаты выживаемости без прогрессирования I линии терапии пациентов, имеющих НМРЛ с мутацией L858R.

Материалы и методы. С 2015 по 2021 г. в исследование включено 23 пациента с метастатическим НМРЛ с мутацией L858R в 21-м экзоне для I линии лечения. Пациенты получали первые 2 мес. терапию ингибиторами тирозинкиназы с последующим прекращением приема таргетных препаратов и получением 3 курсов химиотерапии по схеме «паклитаксел и карбоплатин». Далее возобновлялась таргетная терапия до прогрессирования заболевания. Период наблюдения составил 36 мес.

Результаты.

Частота объективного ответа (ЧОО) составила 59,1%. Медиана выживаемости без прогрессирования – 23 мес. [95% ДИ: 16–36]. У 4 (18,1%) пациентов развилась токсичность 3–4-й степени на фоне химиотерапии, в связи с чем у одного пациента был отменен 3-й курс химиотерапии. Из-за токсичности на фоне таргетной терапии у 1 пациента выполнена редукция дозы гефитиниба и у 1 пациента произошла смена препарата с гефитиниба на афатиниб.

Выводы. Предварительные результаты нашего исследования показали, что интегрирование химиотерапии в таргетное лечение данной категории пациентов может стать новой достойной опцией, позволяющей увеличить медиану ВБП.

1. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Laversanne M, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2024. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf.

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2023. 254 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf.

3. Patel JN, Ersek JL, Kim ES. Lung cancer biomarkers, targeted therapies and clinical assays. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(5):503–514. https://doi.org/10.3978%2Fj.issn.2218-6751.2015.06.02.

4. Sauter JL, Dacic S, Galateau-Salle F, Attanoos RL, Butnor KJ, Churg A et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Pleura: Advances Since the 2015 Classification. J Thorac Oncol. 2022;17(5):608–622. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.12.014.

5. Choi HY, Chang JE. Targeted Therapy for Cancers: From Ongoing Clinical Trials to FDA-Approved Drugs. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13618. https://doi.org/10.3390/ijms241713618.

6. Zhang Y, Sheng J, Kang S, Fang W, Yan Y, Hu Z et al. Patients with exon 19 deletion were associated with longer progression-free survival compared to those with L858R mutation after first-line EGFR-TKIs for advanced nonsmall cell lung cancer: a meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(9):e107161. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0107161.

7. Tamirat MZ, Koivu M, Elenius K, Johnson MS. Structural characterization of EGFR exon 19 deletion mutation using molecular dynamics simulation. PLoS ONE. 2019;14(9):e0222814. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222814.

8. Yun CH, Boggon TJ, Li Y, Woo MS, Greulich H, Meyerson M, Eck MJ. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. Cancer Cell. 2007;11(3):217–227. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2006.12.017.

9. Carey KD, Garton AJ, Romero MS, Kahler J, Thomson S, Ross S et al. Kinetic analysis of epidermal growth factor receptor somatic mutant proteins shows increased sensitivity to the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, erlotinib. Cancer Res. 2006;66(16):8163–8171. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-06-0453.

10. Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci. 2016;107(9):1179–1186. https://doi.org/10.1111/cas.12996.

11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125. https://doi.org/10.1056/nejmoa1713137.

12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, Zhang L, Boyer M, Mok T et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577–589. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30033-x.

13. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(2):121–128. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(09)70364-x.

14. Wu YL, Saijo N, Thongprasert S, Yang JC, Han B, Margono B et al. Efficacy according to blind independent central review: Post-hoc analyses from the phase III, randomized, multicenter, IPASS study of first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in Asian patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC. Lung Cancer. 2017;104:119–125. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2016.11.022.

15. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, Lee KH, Nakagawa K, Niho S et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454–1466. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(17)30608-3.

16. Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005;23(25):5892–5899. https://doi.org/10.1200/jco.2005.02.840.

17. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol. 2007;25(12):1545–1552. https://doi.org/10.1200/jco.2005.05.1474.

18. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Miller V et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 1. J Clin Oncol. 2004;22(5):777–784. https://doi.org/10.1200/jco.2004.08.001.

19. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, Natale RB, Miller V, Manegold C et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol. 2004;22(5):785–794. https://doi.org/10.1200/jco.2004.07.215.

20. Yamaguchi H, Hsu JL, Chen CT, Wang YN, Hsu MC, Chang SS et al. Caspaseindependent cell death is involved in the negative effect of EGF receptor inhibitors on cisplatin in non-small cell lung cancer cells. Clin Cancer Res. 2013;19(4):845–854. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-12-2621.

21. Dudnik E, Lopategui J, Chevarie-Davis M, Natale RB. Combined chemotherapy (CT) and erlotinib (E) as a first-line treatment of EGFRmutated (EGFR M) NSCLC. J Clin Oncol. 2014;32(15):e19076. https://doi.org/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.e19076.

22. Jänne PA, Wang X, Socinski MA, Crawford J, Stinchcombe TE, Gu L et al. Randomized phase II trial of erlotinib alone or with carboplatin and paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406 trial. J Clin Oncol. 2012;30(17):2063–2069. https://doi.org/10.1200/jco.2011.40.1315.

23. Oizumi S, Sugawara S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y et al. Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations. ESMO Open. 2018;3(2):e000313. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2017-000313.

24. Miyauchi E, Morita S, Nakamura A, Hosomi Y, Watanabe K, Ikeda S et al. Updated Analysis of NEJ009: Gefitinib-Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated EGFR. J Clin Oncol. 2022;40(31):3587–3592. https://doi.org/10.1200/jco.21.02911.

25. Kanda S, Horinouchi H, Fujiwara Y, Nokihara H, Yamamoto N, Sekine I et al. Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Cancer. 2015;89(3):287–293. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2015.06.016.