Предикторы эффективности иммунохимиотерапии атезолизумабом в комбинации с этопозидом и карбоплатином у больных распространенным мелкоклеточным раком легкого

Введение. Рак легкого остается ведущей причиной смерти среди онкологических заболеваний в мире. Впервые за последние 30 лет в рандомизированных клинических исследованиях с применением иммунохимиотерапии отмечено достоверное увеличение медианы общей выживаемости у пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого. Однако не было выявлено значимых предикторов эффективности иммунохимиотерапии.

Цель. Улучшить отдаленные результаты лечения пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого с помощью поиска предикторов эффективности иммунохимиотерапии.

Материалы и методы. Всего в анализ включены 35 пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого, получивших в качестве 1-й линии лечения иммунохимиотерапию атезолизумабом в комбинации с этопозидом и карбоплатином, – 11 женщин и 24 мужчины. Средний возраст составил 61 год. На момент начала иммунохимиотерапии была стадия IVA у 10 пациентов, IVB – у 24 и IIIБ – у 1. Проведена ретроспективная оценка прогностического влияния на медиану выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости таких факторов, как лейкоцитоз, тромбоцитоз, уровень лактатдегидрогеназы, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, уровень фибриногена, группа крови.

Результаты. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,2 (95% ДИ 4,6–7,8) мес., медиана общей выживаемости – 16,0 (95% ДИ 9,4–22,6) мес. Отмечена тенденция к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования, но без статистически значимых различий при лейкоцитозе, тромбоцитозе, повышенном уровне фибриногена и нормальном уровне лактатдегидрогеназы на момент начала лечения. Значимое влияние на медиану выживаемости без прогрессирования оказало соотношение количества нейтрофилов и лимфоцитов на момент начала лечения. При уровне соотношения количества нейтрофилов и лимфоцитов менее 3 происходило статистически достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 4,5 (95% ДИ 3,9–5,1) до 6,9 (95% ДИ 5,6–8,2) мес. Также получено достоверное уменьшение медианы выживаемости без прогрессирования у пациентов с группой крови B (III) – 5,0 (95% ДИ 3,5–6,5) против 6,2 (95% ДИ 4,7–7,7) мес. у пациентов с другой группой крови (р = 0,047). Достоверного влияния на общую выживаемость не оказывали такие факторы, как лейкоцитоз, тромбоцитоз, уровень фибриногена, уровень лактатдегидрогеназы и соотношение количества нейтрофилов и лимфоцитов. Группа крови B (III) значимо ухудшала продолжительность жизни пациентов: медиана общей выживаемости составила 12,1 (95% ДИ 9,3–14,9) мес. при группе крови B (III) и не была достигнута у пациентов с другой группой крови (р = 0,017).

Заключение. Достоверность выявленных предикторов эффективности иммунохимиотерапии у больных распространенным мелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена на большей выборке с применением многофакторного анализа. Продолжается набор пациентов в исследование.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660.

2. Huber RM, Tufman A. Update on small cell lung cancer management. Breathe. 2012;8(4):314–330. https://doi.org/10.1183/20734735.013211.

3. Khuder SA. Effect of cigarette smoking on major histological types of lung cancer: a meta-analysis. Lung Cancer. 2001;31(2-3):139–148. https://doi.org/10.1016/s0169-5002(00)00181-1.

4. Wang X, Ricciuti B, Nguyen T, Li X, Rabin MS, Awad MM et al. Association between Smoking History and Tumor Mutation Burden in Advanced NonSmall Cell Lung Cancer. Cancer Res. 2021;81(9):2566–2573. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3991.

5. Kim KB, Dunn CT, Park KS. Recent progress in mapping the emerging landscape of the small-cell lung cancer genome. Exp Mol Med. 2019;51(12):1–13. https://doi.org/10.1038/s12276-019-0349-5.

6. Soomro Z, Youssef M, Yust-Katz S, Jalali A, Patel AJ, Mandel J. Paraneoplastic syndromes in small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2020;12(10):6253–6263. https://doi.org/10.21037/jtd.2020.03.88.

7. Ott PA, Elez E, Hiret S, Kim DW, Morosky A, Saraf S et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017;35(34):3823–3829. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.5069.

8. Chung HC, Lopez-Martin JA., Kao SCH, Miller WH, Ros W, Gao B et al. Phase 2 study of pembrolizumab in advanced small-cell lung cancer (SCLC): KEYNOTE-158. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl.):8506–8506. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8506.

9. Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin J, Schellens JHM, Kao S, Miller WH Jr et al. Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies. J Thorac Oncol. 2020;15(4):618–627. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.12.109.

10. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, Ott PA, Taylor M, Eder JP et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):883–895. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30098-5.

11. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220–2229. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1809064.

12. Liu SV, Dziadziuszko R, Sugawara S, Kao S, Hochmair M, Huemeret F et a al. OA01.04 Five-Year Survival in Patients with ES-SCLC Treated with Atezolizumab in IMpower133: Imbrella a Extension Study Results. J Thorac Oncol. 2023;18(11 Suppl.):S44–S45. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.025.

13. Liu SV, Reck M, Mansfield AS, Mok T, Scherpereel A, Reinmuth N et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619–630. https://doi.org/10.1200/JCO.20.01055.

14. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929–1939. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32222-6.

15. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(1):51–65. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30539-8.

16. Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, Statsenko G et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022;7(2):100408. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100408.

17. George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015;524(7563):47–53. https://doi.org/10.1038/nature14664.

18. Sivakumar S, Moore JA, Montesion M, Sharaf R, Lin DI, Colón CI et al. Integrative Analysis of a Large Real-World Cohort of Small Cell Lung Cancer Identifies Distinct Genetic Subtypes and Insights into Histologic Transformation. Cancer Discov. 2023;13(7):1572–1591. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0620.

19. Gay CM, Stewart CA, Park EM, Diao L, Groves SM, Heeke S et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell. 2021;39(3):346–360.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014.

20. Frese KK, Simpson KL, Dive C. Small cell lung cancer enters the era of precision medicine. Cancer Cell. 2021;39(3):297–299. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.002.

21. Coleman N, Zhang B, Byers LA, Yap TA. The role of Schlafen 11 (SLFN11) as a predictive biomarker for targeting the DNA damage response. Br J Cancer. 2021;124(5):857–859. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01202-y.

22. Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, Dive C, Dowlati A, George J et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019;19(5):289–297. https://doi.org/10.1038/s41568-019-0133-9.

23. Chan JM, Quintanal-Villalonga Á, Gao VR, Xie Y, Allaj V, Chaudhary O et al. Signatures of plasticity, metastasis, and immunosuppression in an atlas of human small cell lung cancer. Cancer Cell. 2021;39(11):1479–1496.e18. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.008.

24. Baine MK, Hsieh MS, Lai WV, Egger JV, Jungbluth AA, Daneshbod Y et al. SCLC Subtypes Defined by ASCL1, NEUROD1, POU2F3, and YAP1: A Сomprehensive Immunohistochemical and Histopathologic Characterization. J Thorac Oncol. 2020;15(12):1823–1835. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.09.009.

25. Schwendenwein A, Megyesfalvi Z, Barany N, Valko Z, Bugyik E, Lang C et al. Molecular profiles of small cell lung cancer subtypes: therapeutic implications. Mol Ther Oncolytics. 2021;20:470–483. https://doi.org/10.1016/j.omto.2021.02.004.

26. Mezquita L, Auclin E, Charrier M, Ferrara R, Remon Masip J, Planchard D et al. The Lung Immune Prognostic Index (LIPI), a predictive score for immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Ann Oncol. 2017;28(Suppl. 5):V473. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx380.029.

27. Kazandjian D, Gong Y, Keegan P, Pazdur R, Blumenthal GM. Prognostic Value of the Lung Immune Prognostic Index for Patients Treated for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(10):1481–1485. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.1747.

28. Sonehara K, Tateishi K, Komatsu M, Yamamoto H, Hanaoka M. Lung immune prognostic index as a prognostic factor in patients with small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2020;11(6):1578–1586. https://doi.org/10.1111/1759-7714.13432.

29. Qi W, Zhao S, Chen J. Prognostic role of pretreatment lung immune prognostic index in extensive-stage small-cell lung cancer treated with platinum plus etoposide chemotherapy. Cancer Biomark. 2021;31(2):177–185. https://doi.org/10.3233/CBM-201502.

30. Li L, Pi C, Yan X, Lu J, Yang X, Wang C et al. Prognostic Value of the Pretreatment Lung Immune Prognostic Index in Advanced Small Cell Lung Cancer Patients Treated With First-Line PD-1/PD-L1 Inhibitors Plus Chemotherapy. Front Oncol. 2021;11:697865. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.697865.

31. Schnöller L, Käsmann L, Taugner J, Abdo R, Eze C, Manapov F. Prognostic Role of Lung Immune Scores for Prediction of Survival in Limited-stage Small Cell Lung Cancer. In Vivo. 2021;35(2):929–935. https://doi.org/10.21873/invivo.12333.

32. Chen R, Hakimi K, Zhang X, Messer K, Patel SP. Patient Blood Type Is Associated With Response to Immune Checkpoint Blockade in Metastatic Cancer. Oncologist. 2022;27(9):e739–e747. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac128.

33. Batra A, Singh R, Schuetz SR, Gandler H, Devine D, Barker J et al. Retrospective analysis on association of ABO blood type and immune checkpoint inhibitor response. J Clin Oncol. 2023;41(16 Suppl.):2596–2596. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.2596.