Церитиниб – длительный контроль за болезнью: клиническое наблюдение

ALK-позитивный немелкоклеточный рак легкого – отличная модель, демонстрирующая успехи прецизионной медицины. Редкое генетическое нарушение в виде перестройки гена анапластической крупноклеточной лимфомы, встречающееся с частотой 5–7%, формирует определенный клинико-морфологический портрет пациента. При ALK-позитивном немелкоклеточном раке легкого головной мозг является частой мишенью для метастазирования. Но несмотря на этот фактор негативного прогноза, именно в данной когорте больных немелкоклеточным раком легкого достижения лекарственной противоопухолевой терапии особенно значительны: последовательное применение ингибиторов ALK нескольких поколений позволяет достичь медианы общей выживаемости около 80 мес. В РФ одобрено к применению 4 препарата для лечения ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого. Один из них – ингибитор ALK второго поколения церитиниб – активно применяется как в первой линии терапии, так и после прогрессирования на кризотинибе. В регистрационном исследовании ASCEND-4 медиана времени до прогрессирования на церитинибе оказалась вдвое больше, чем на стандартной полихимиотерапии. Однако первоначальная суточная доза препарата в 750 мг была сопряжена с выраженной гастроинтестинальной и гепатотоксичностью. Впоследствии доза препарата была снижена до 450 мг, что существенно улучшило переносимость лечения без снижения его эффективности. Представленный в работе клинический случай демонстрирует возможность современной таргетной терапии обеспечивать длительный контроль за болезнью при метастатическом ALK-позитивном немелкоклеточном раке легкого.

1. Демидова ИА, Цепенщикова ЕО, Баринов АА, Гагарин ИМ, Савелов НА, Гриневич ВН, Тюляндин СА. Определение перестроек гена ALK в селектированной популяции российских больных немелкоклеточным раком легкого. Злокачественные опухоли. 2013;(3):3–9. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2013-3-3-9.

2. Horn L, Pao W. EML4-ALK: honing in on a new target in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(26):4232–4235. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.23.6661.

3. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, Kwiatkowski DJ, Iafrate AJ, Wistuba II et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014;311(19):1998–2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741.

4. Лактионов КК, Артамонова ЕВ, Бредер ВВ, Горбунова ВА, Демидова ИА, Деньгина НВ и др. Немелкоклеточный рак легкого. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2-1):42–65. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-42-65.

5. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917–929. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30123-X.

6. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, Felip E, Chow LQM, Camidge DR et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):452–463. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00614-2.

7. Chow LQM, Barlesi F, Bertino EM, van den Bent MJ, Wakelee HA, Wen PY et al. ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients with ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges. Clin Cancer Res. 2022;28(12):2506–2516. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-1838.

8. Cho BC, Kim DW, Bearz A, Laurie SA, McKeage M, Borra G et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357–1367. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.07.005.

9. Otoukesh S, Sanchez T, Mirshahidi S, Wallace D, Mirshahidi H. ASCEND-8 pharmacokinetic, safety, and efficacy data for ceritinib 450 mg with food in patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung Cancer: A clinical perspective. Cancer Treat Res Commun. 2019;20:100149. https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2019.100149.

10. Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, Groen HJ, Wakelee H, Hida T et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016;34(24):2866–2873. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.65.5936.

11. Li J, Knoll S, Bocharova I, Tang W, Signorovitch J. Comparative efficacy of first-line ceritinib and crizotinib in advanced or metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer: an adjusted indirect comparison with external controls. Curr Med Res Opin. 2019;35(1):105–111. https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1541443.

12. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R et al. Molecular Mechanisms of Resistance to Firstand Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118–1133. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0596.

13. Fukui T, Tachihara M, Nagano T, Kobayashi K. Review of Therapeutic Strategies for Anaplastic Lymphoma Kinase-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(5):1184. https://doi.org/10.3390/cancers14051184.

14. Hansen KH, Johansen JS, Urbanska EM, Meldgaard P, Hjorth-Hansen P, Kristiansen C et al. Clinical outcomes of ALK+ non-small cell lung cancer in Denmark. Acta Oncol. 2023;62(12):1775–1783. https://doi.org/10.1080/0284186X.2023.2263153.

15. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, Rosell R, Dziadziuszko R, Kim DW et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056–1064. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.478.

16. Lenderking WR, Lin H, Speck RM, Zhu Y, Huang H, Huang J et al. Patientreported outcomes and quality of life in advanced ALK+ non-small-cell lung cancer trial of brigatinib (ALTA). Future Oncol. 2019;15(24):2841–2855. https://doi.org/10.2217/fon-2019-0185.

17. Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, Liu G, Mazieres J, de Marinis F et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023;11(4):354–366. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00437-4.

18. Gainor JF, Sherman CA, Willoughby K, Logan J, Kennedy E, Brastianos PK et al. Alectinib salvages CNS relapses in ALK-positive lung cancer patients previously treated with crizotinib and ceritinib. J Thorac Oncol. 2015;10(2):232–236. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000455.