Эволюция лечения распространенного рака шейки матки: от монотерапии цисплатином до иммуноонкологических комбинаций

В России рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее часто встречающихся онкологических патологий. Несмотря на высокую эффективность локальных методов лечения при ранних стадиях заболевания, метастатический рак шейки матки характеризуется неблагоприятным прогнозом. Показатели заболеваемости и смертности за последние 10 лет остаются на стабильно высоком уровне. Основой лечения метастатического РШМ являются комбинации на основе препаратов платины, комбинация паклитаксела и цисплатина или карбоплатина – обязательный компонент лечения диссеминированного РШМ. При этом применение только цитотоксической химиотерапии не позволяет достичь удовлетворительных результатов лечения – ожидаемые показатели продолжительности жизни на этом фоне составляют около 12 мес. Одним из наиболее перспективных направлений лечения метастатического рака шейки матки пациенток является иммунотерапия, в частности назначение пембролизумаба, ингибитора PD-1 – одной из ключевых контрольных точек иммунного ответа. Данная статья посвящена обзору исторических аспектов лечения РШМ и современных возможностей терапии этой онкологической патологии. В статье подробно разобраны результаты исторических и современных исследований по лечению метастатического РШМ. Освещено развитие лекарственного метода лечения при диссеминированном РШМ, а также возможности современной таргетной антиангиогенной терапии, иммунотерапии и данные последних исследований об эффективности совместного назначения препаратов этих классов со стандартной цитотоксической химиотерапией для достижения наилучших результатов лечения. Назначение пембролизумаба, бевацизумаба, таксанов и препаратов платины позволяет достичь медиану ОВ в 43,9 мес. – наилучшего результата лечения метастатического РШМ, когда-либо репортированного в рамках контролируемого клинического исследования.

1. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2023. 239 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2023/08/sop-2022-el.versiya_compressed.pdf.

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022. 252 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/11/zlokachestvennye-novoobrazovaniya-vrossii-v-2021-g_zabolevaemost-i-smertnost.pdf.

3. Gardner AB, Charo LM, Mann AK, Kapp DS, Eskander RN, Chan JK. Ovarian, uterine, and cervical cancer patients with distant metastases at diagnosis: most common locations and outcomes. Clin Exp Metastasis. 2020;37(1):107–113. https://doi.org/10.1007/s10585-019-10007-0.

4. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, Thaler HT, Cella D, Benda J et al. Phase III Study of Cisplatin With or Without Paclitaxel in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2004;22(15):3113–3119. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.04.17.

5. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, Cohn DE, Ramondetta LM, Boardman CH et al. Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(28):4649–4655. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.21.8909.

6. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC, Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J et al. Randomized Phase III Trial of Cisplatin With or Without Topotecan in Carcinoma of the Uterine Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(21):4626–4633. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.10.021.

7. Tewari KS, Monk BJ. Gynecologic oncology group trials of chemotherapy for metastatic and recurrent cervical cancer. Curr Oncol Rep. 2005;7(6):419–434. https://doi.org/10.1007/s11912-005-0007-z.

8. Morris M, Blessing JA, Monk BJ, McGehee R, Moore DH. Phase II Study of Cisplatin and Vinorelbine in Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2004;22(16):3340–3344. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.12.006.

9. Brewer CA, Blessing JA, Nagourney RA, McMeekin DS, Lele S, Zweizig SL. Cisplatin plus gemcitabine in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix: A phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2006;100(2):385–388. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2005.09.009.

10. Thigpen T, Shingleton H, Homesley H, Lagasse L, Blessing J. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: A phase ii study of the gynecologic oncology group. Cancer. 1981;48(4):899–903. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19810815)48:4<899::AID-CNCR2820480406>3.0.CO;2-6.

11. Nguyen VT, Winterman S, Playe M, Benbara A, Zelek L, Pamoukdjian F et al. Dose-Intense Cisplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy Increases Survival in Advanced Cervical Cancer: An Up-to-Date Meta-Analysis. Cancers. 2022;14(3):842. https://doi.org/10.3390/cancers14030842.

12. Spreafico A, Huang SH, Xu W, Granata R, Liu C-S, Waldron JN et al. Impact of cisplatin dose intensity on human papillomavirus-related and -unrelat-ed locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Eur J Cancer. 2016;67:174–182. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.08.013.

13. Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, Kamura T, Kasamatsu T, Nakanishi T et al. Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Paclitaxel Plus Cisplatin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505. J Clin Oncol. 2015;33(19):2129–2135. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.58.4391.

14. Mir BA, Ahmad A, Farooq N, Priya MV, Siddiqui AH, Asif M et al. Increased expression of HPV-E7 oncoprotein correlates with a reduced level of pRb proteins via high viral load in cervical cancer. Sci Rep. 2023;13(1):15075. https://doi.org/10.1038/s41598-023-42022-3.

15. Pal A, Kundu R. Human Papillomavirus E6 and E7: The Cervical Cancer Hallmarks and Targets for Therapy. Front Microbiol. 2020;10:3116. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.03116.

16. Eskander RN, Tewari KS. Targeting angiogenesis in advanced cervical cancer. Ther Adv Med Oncol. 2014;6(6):280–292. https://doi.org/10.1177/1758834014543794.

17. López-Ocejo O, Viloria-Petit A, Bequet-Romero M, Mukhopadhyay D, Rak J, Kerbel RS. Oncogenes and tumor angiogenesis: the HPV-16 E6 oncoprotein activates the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene promoter in a p53 independent manner. Oncogene. 2000;19(40):4611–4620. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203817.

18. Cooper RA, West CML, Wilks DP, Logue JP, Davidson SE, Roberts SA, Hunter RD. Tumour vascularity is a significant prognostic factor for cervix carcinoma treated with radiotherapy: Independence from tumour radiosensitivity. Br J Cancer. 1999;81(2):354–358. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6690700.

19. Tomao S, Tomao F, Rossi L, Zaccarelli E, Caruso D, Zoratto F et al. Angiogenesis and antiangiogenic agents in cervical cancer. OncoTargets Ther. 2014:2237–2248. https://doi.org/10.2147/OTT.S68286.

20. Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II Trial of Bevacizumab in the Treatment of Persistent or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069–1074. https://doi.org/10.1200/JCO.2008.18.9043.

21. Tewari KS, Sill MW, Long HJ, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. N Engl J Med. 2014;370(8):734–743. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1309748.

22. Tewari KS, Sill MW, Birrer MJ, Penson RT, Huang H, Moore DH et al. Final survival analysis of topotecan and paclitaxel for first-line treatment of advanced cervical cancer: An NRG oncology randomized study. Gynecol Oncol. 2023;171:141–150. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2023.01.010.

23. Sugiyama T, Katsumata N, Toita T, Ura M, Shimizu A, Kamijima S, Aoki D. Incidence of fistula occurrence in patients with cervical cancer treated with bevacizumab: data from real-world clinical practice. Int J Clin Oncol. 2022;27(9):1517–1528. https://doi.org/10.1007/s10147-022-02196-8.

24. Kim N, Choi SH, Chang JS, Kim Y-T, Kim SW, Kim GM, Kim YB. Use of bevacizumab before or after radiotherapy increases the risk of fistula formation in patients with cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2021;31(1):59–65. https://doi.org/10.1136/ijgc-2020-002031.

25. Chung HC, Ros W, Delord J-P, Perets R, Italiano A, Shapira-Frommer R et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470–1478. https://doi.org/10.1200/JCO.18.01265.

26. Liang Y, Yu M, Zhou C, Zhu X. Variation of PD-L1 expression in locally advanced cervical cancer following neoadjuvant chemotherapy. Diagn Pathol. 2020;15(1):67. https://doi.org/10.1186/s13000-020-00977-1.

27. Enwere EK, Kornaga EN, Dean M, Koulis TA, Phan T, Kalantarian M et al. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer. Mod Pathol. 2017;30(4):577–586. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.221.

28. Rotman J, Otter LASD, Bleeker MCG, Samuels SS, Heeren AM, Roemer MGM et al. PD-L1 and PD-L2 Expression in Cervical Cancer: Regulation and Biomarker Potential. Front Immunol. 2020;11:596825. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.596825.

29. Tewari KS, Monk BJ, Vergote I, Miller A, De Melo AC, Kim H-S et al. Survival with Cemiplimab in Recurrent Cervical Cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):544–555. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112187.

30. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, Caceres MV, Hasegawa K, Shapira-Frommer R et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112435.

31. Monk BJ, Colombo N, Tewari KS, Dubot C, Caceres MV, Hasegawa K et al. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023;41(36):5505–5511. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00914.

32. Lorusso D, Colombo N, Monk BJ, Dubot C, Cáceres V, Hasegawa K et al. #67 Pembrolizumab + chemotherapy for first-line treatment of patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: bevacizumab subgroup analysis based on protocol-specified final overall survival results of KEYNOTE-826. Int J Gynecol Cancer. 2023;33(3):1–4. https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-ESGO.1.