Роль Г-КСФ в профилактике цитостатикассоциированных нежелательных явлений при противоопухолевой лекарственной терапии

В середине прошлого столетия открытие ряда цитотоксических агентов было невероятным достижением в лечении злокачественных опухолей. Однако их применение было лимитировано нежелательными явлениями, в первую очередь развитием миелосупрессии. Возникновение нейтропении ассоциировалось с частыми и крайне опасными явлениями, которые не только не позволяли своевременно начать новый цикл терапии, но и увеличивали риски возникновения инфекционных осложнений. В разные годы предпринимались различные попытки разработать оптимальную тактику ведения пациентов, получающих цитотоксическую терапию, включая антибиотикотерапию, применение неспецифических модуляторов миелопоэза и даже гемотрансфузий. В 1983 г. появился первый стимулятор созревания предшественников гранулоцитов филграстим. С 1984 по 1986 г. была проведена большая работа по молекулярному очищению и клонированию препарата, что в итоге позволило в 1991 г. агентству Министерства здравоохранения и социальных служб (FDA) США одобрить препарат для клинического применения у онкологических больных. Первоначально гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (далее – Г-КСФ) выступал в качестве дополнения к лечению фебрильных нейтропений, вызванных цитостатической терапией, благодаря чему использование филграстима привело к снижению числа инфекций и госпитализаций пациентов со злокачественными новообразованиями. При этом применение первого агента Г-КСФ сделало возможным проведение полнодозной и высокодозной химиотерапии. Со временем на фармацевтический рынок пришли новые биоаналоги, которые также позволили врачебному сообществу пересмотреть подходы к применению интенсифицированных дозоуплотненных режимов химиотерапии, снизить частоту встречаемости нежелательных явлений и сформировать подход к профилактике фебрильной нейтропении. В статье приведено клиническое наблюдение применения филграстима в неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы. Препарат не только позволил справиться с развитием впервые выявленной фебрильной нейтропении, но и в ходе продолжения терапии предотвратил развитие нежелательных явлений. Своевременное назначение Г-КСФ позволило завершить лечение с полным патоморфологическим ответом, предоставляя пациенту лучшие прогнозы по выживаемости.

1. Boccia R, Glaspy J, Crawford J, Aapro M. Chemotherapy-Induced Neutropenia and Febrile Neutropenia in the US: A Beast of Burden That Needs to Be Tamed? Oncologist. 2022;27(8):625–636. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac074.

2. Greco FA, Brereton HD. Effect of Lithium Carbonate on the Neutropenia Caused by Chemotherapy: A Preliminary Clinical Trial. Oncology. 1977;34(4):153–155. https://doi.org/10.1159/000225211.

3. Grüneberg RN, Theile DE. Chemotherapy in drug-induced leucopenia. Br Med J. 1969;2(5655):514. https://doi.org/10.1136/bmj.2.5655.514-a.

4. Piccart M, Klastersky J, Meunier F, Lagast H, Van Laethem Y, Weerts D. Single-drug versus combination empirical therapy for gram-negative bacillary infections in febrile cancer patients with and without granulocytopenia. Antimicrob Agents Chemothe. 1984;26(6):870–875. https://doi.org/10.1128/AAC.26.6.870.

5. Brandt B. Nursing protocol for the patient with neutropenia. Oncol Nurs Forum. 1990;17(1):9–15. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2105483.

6. Weycker D, Li X, Edelsberg J, Barron R, Kartashov A, Xu H et al. Risk and Consequences of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia in Patients With Metastatic Solid Tumors. J Oncol Pract. 2015;11(1):47–54. https://doi.org/10.1200/JOP.2014.001492.

7. Dale DC. Update on the management of neutropenia. Clin Adv Hematol Oncol. 2006;4(3):187–189. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16728927.

8. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, Nakanishi AM, Hammond WP, Kurtzberg J et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood. 1993;81(10):2496–2502. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8490166.

9. Liutkauskiene S, Grizas S, Jureniene K, Suipyte J, Statnickaite A, Juozaityte E. Retrospective analysis of the impact of anthracycline dose reduction and chemotherapy delays on the outcomes of early breast cancer molecular subtypes. BMC Cancer. 2018;18(1):453. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4365-y.

10. Chang J. Chemotherapy dose reduction and delay in clinical practice. Eur J Cancer. 2000;36(1):11–14. https://doi.org/10.1016/S0959-8049(99)00259-2.

11. Lyman GH, Dale DC, Crawford J. Incidence and Predictors of Low Dose-Intensity in Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy: A Nationwide Study of Community Practices. J Clin Oncol. 2003;21(24):4524–4531. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.05.002.

12. Metcalf D, Foster R. Bone marrow colony-stimulating activity of serum from mice with viral-induced leukemia. J Natl Cancer Inst. 1967;39(6):1235–1225. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4295069.

13. Burgess AW, Metcalf D. Characterization of a serum factor stimulating the differentiation of myelomonocytic leukemic cells. Int J Cancer. 1980;26(5):647–654. https://doi.org/10.1002/ijc.2910260517.

14. Nicola NA, Metcalf D, Matsumoto M, Johnson GR. Purification of a factor inducing differentiation in murine myelomonocytic leukemia cells. Identification as granulocyte colony-stimulating factor. J Biol Chem. 1983;258(14):9017–9023. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6190815.

15. Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, Kaziro Y, Yamazaki T, Yamamoto O et al. Molecular cloning and expression of cDNA for human granulocyte colonystimulating factor. Nature. 1986;319(6052):415–418. https://doi.org/10.1038/319415a0.

16. Souza L, Boone T, Gabrilove J, Lai P, Zsebo K, Murdock D et al. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells. Science. 1986;232(4746):61–65. https://doi.org/10.1126/science.2420009.

17. Cornes P, Krendyukov A. The evolution of value with filgrastim in oncology. Future Oncol. 2019;15(13):1525–1533. https://doi.org/10.2217/fon-2018-0762.

18. Naparstek E. Granulocyte Colony-Stimulating Factor, Congenital Neutropenia, and Acute Myeloid Leukemia. N Eng J Med. 1995;333(8):516–518. https://doi.org/10.1056/NEJM199508243330811.

19. Dale DC, Crawford J, Klippel Z, Reiner M, Osslund T, Fan E et al. A systematic literature review of the efficacy, effectiveness, and safety of filgrastim. Support Care Cancer. 2017;26(1):7–20. https://doi.org/10.1007/s00520-017-3854-x.

20. Freyer G, Jovenin N, Yazbek G, Villanueva C, Hussain A, Berthune A et al. Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has significant efficacy as secondary prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with solid tumors: results of a prospective study. Anticancer Res. 2013;33(1):301–307. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23267161.

21. Gascón P, Harbeck N, Rapoport BL, Anderson R, Brueckmann I, Howe S et al. Filgrastim biosimilar (EP2006): A review of 15 years’ post-approval evidence. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;196:104306. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104306.

22. Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH, Platzer E, Morstyn G. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood. 1996;88(6):1907–1929. https://doi.org/10.1182/blood.V88.6.1907.bloodjournal8861907.

23. Citron ML. Dose Density in Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Cancer Invest. 2004;22(4):555–568. https://doi.org/10.1081/cnv-200027134.

24. Cortés de Miguel S, Calleja-Hernández MÁ, Menjón-Beltrán S, Vallejo-Rodríguez I. Granulocyte colony-stimulating factors as prophylaxis against febrile neutropenia. Support Care Cancer. 2014;23(2):547–559. https://doi.org/10.1007/s00520-014-2459-x.

25. Hudis C, Dang C. The Development of Dose-Dense Adjuvant Chemotherapy. Breast J. 2014;21(1):42–51. https://doi.org/10.1111/tbj.12364.

26. Lyman GH, Reiner M, Morrow PK, Crawford J. The effect of filgrastim or pegfilgrastim on survival outcomes of patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2015;26(7):1452–1458. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv174.

27. Fosså SD, Kaye SB, Mead GM, Cullen M, de Wit R, Bodrogi I et al. Filgrastim during combination chemotherapy of patients with poor-prognosis meta-static germ cell malignancy. European Organization for Research and Treatment of Cancer, Genito-Urinary Group, and the Medical Research Council Testicular Cancer Working Party, Cambridge, United Kingdom. J Clin Oncol. 1998;16(2):716–724. https://doi.org/10.1200/JCO.1998.16.2.716.

28. Сакаева ДД, Борисов КЕ, Булавина ИС, Когония ЛМ, Курмуков ИА, Орлова РВ, Шабаева ММ. Диагностика и лечение фебрильной нейтропении. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2-2):60–68. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-2-60-68.

29. Taj M, Nadeem M, Maqsood S, Shah T, Farzana T, Shamsi TS. Validation of MASCC Score for Risk Stratification in Patients of Hematological Disorders with Febrile Neutropenia. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;33(3):355–360. https://doi.org/10.1007/s12288-016-0730-7.

30. Rajan SS, Stearns SC, Lyman GH, Carpenter WR. Effect of primary prophylactic G-CSF use on systemic therapy administration for elderly breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2011;130(1):255–266. https://doi.org/10.1007/s10549-011-1553-8.

31. Klastersky J, Lago LD. Old age: An extra risk for febrile neutropenia? J Geriatr Oncol. 2017;8(2):84–85. https://doi.org/10.1016/j.jgo.2017.01.001.

32. Crea F, Giovannetti E, Zinzani PL, Danesi R. Pharmacologic rationale for early G-CSF prophylaxis in cancer patients and role of pharmacogenetics in treatment optimization. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;72(1):21–44. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2008.10.014.

33. Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R et al. Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2015;26(9):1948–1953. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv281.

34. Blackwell K, Gascon P, Krendyukov A, Gattu S, Li Y, Harbeck N. Safety and efficacy of alternating treatment with EP2006, a filgrastim biosimilar, and reference filgrastim: a phase III, randomised, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2018;29(1):244–249. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx638.

35. Bodey GP. Antibiotics in patients with neutropenia. Arch Intern Med. 1984;144(9):1845–1851. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6477006.

36. Aghedo BO, Gupta V. Filgrastim. Тreasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559282.

37. Kango G, Haroun F. Filgrastim induced thrombocytopenia. BMJ Case Reports. 2020;13(6):e234584. https://doi.org/10.1136/bcr-2020-234584.

38. Simon R, Norton L. The Norton – Simon hypothesis: designing more effective and less toxic chemotherapeutic regimens. Nat Clin Pract Oncol. 2006;3(8):406–407. https://doi.org/10.1038/ncponc0560.

39. Gray R, Bradley R, Braybrooke J, Liu Z, Peto R, Davies L et al. Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet. 2019;393(10179):1440–1452. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)33137-4.

40. Blondeaux E, Lambertini M, Michelotti A, Conte B, Benasso M, Dellepiane C et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: 15-year results of the Phase 3 Mammella InterGruppo (MIG)-1 study. Br J Cancer. 2020;122(11):1611–1617. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0816-8.

41. Коваленко ЕИ, Жуликов ЯА, Артамонова ЕВ, Хорошилов МВ, Петровский АВ, Денчик ДА и др. Дозоуплотненная неоадъювантная химиотерапия первично-операбельного и местнораспространенного неоперабельного тройного-негативного рака молочной железы: первые результаты проспективного одноцентрового исследования. Медицинский алфавит. 2023;(10):11–17. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2023-10-11-17.