Глюкозурия как основной механизм-ассоциированный эффект ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2: есть ли повод для беспокойства?

Введение. Одним из основных механизмов действия ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2) является увеличение почечной экскреции глюкозы и натрия, развитие глюкозурии на фоне снижения уровней суточной гликемии. Частота развития глюкозурии у пациентов без СД, получающих иНГЛТ2 для лечения ХСН или ХБП, малоизучена.

Цель. Оценить в реальной клинической практике частоту развития и выраженность глюкозурии у пациентов с ХСН, получающих иНГЛТ2, как на фоне сопутствующего СД 2 типа, так и без СД2.

Материалы и методы. В одномоментное, проспективное, наблюдательное исследование было включено 230 пациентов с ХСН, получающих иНГЛТ2, находившихся в отделении кардиологии ГБУЗ ГКБ им. В.П. Демихова ДЗ г. Москвы.

Результаты. Средний возраст пациентов составил 74 [66; 83] года. Медиана ФВ ЛЖ составила 36 [29; 44] %, NTproBNP 1019 [423; 2355] пг/мл. ХСНнФВ регистрировалась у 64,81% больных, ХСНунФВ – у 17,13% и 18,06% имели ХСНсФВ. СД2 страдали 38,7% пациентов с ХСН. Среди пациентов с ХСН «феномен глюкозурии», обусловленный приемом ингибиторов НГЛТ2, наблюдался у 31,16% лиц без СД2 и у 52,27% больных ХСН с сопутствующим СД2.

Выводы. У пациентов с ХСН, получающих иНГЛТ2, глюкозурия развивалась у каждого 3-го пациента, без явных нарушений углеводного обмена, и у каждого 2-го с СД2. Глюкозурический эффект иНГЛТ2 не является обязательным событием даже для пациентов с СД2, что может влиять на частоту побочных событий в широкой клинической практике. Кардиопротективные преимущества иНГЛТ2 могут быть обусловлены другими механизмами, не связанными с экскрецией глюкозы, которая рассматривается как суррогатный предиктор благоприятного прогноза. Для определения кардиопротективных механизмов иНГЛТ2 и прогностической ценности медикаментозной глюкозурии требуются дополнительные исследования.

1. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, Neeland IJ, Tuttle KR, Khan SS et al.; American Heart Association. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023;148(20):1606–1635. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001184.

2. Thomas G, Sehgal AR, Kashyap SR, Srinivas TR, Kirwan JP, Navaneethan SD. Metabolic syndrome and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(10):2364–2373. https://doi.org/10.2215/CJN.02180311.

3. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Zhang W. Risk factors contributing to type 2 diabetes and recent advances in the treatment and prevention. Int J Med Sci. 2014;11(11):1185–1200. https://doi.org/10.7150/ijms.10001.

4. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art. Mol Metab. 2021;46:101102. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101102.

5. Khunti K, Jabbour S, Cos X, Mudaliar S, Mende C, Bonaca M, Fioretto P. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: Barriers and solutions for improving uptake in routine clinical practice. Diabetes Obes Metab. 2022;24(7):1187–1196. https://doi.org/10.1111/dom.14684.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720.

7. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Erondu N, Shaw W et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(9):691–704. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30141-4.

8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–657. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925.

9. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744.

10. Dave CV, Schneeweiss S, Kim D, Fralick M, Tong A, Patorno E. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Severe Urinary Tract Infections: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2019;171(4):248–256. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6989379/.

11. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Langkilde AM et al.; DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail. 2019;21(5):665–675. https://doi.org/10.1002/ejhf.1432.

12. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Pocock SJ et al. Effect of Empagliflozin on the Clinical Stability of Patients With Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction: The EMPEROR-Reduced Trial. Circulation. 2021;143(4):326–336. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7834905/.

13. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451–1461. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107038.

14. Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, Claggett BL, Kulac IJ, Desai AS et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction According to Age: The DELIVER Trial. Circ Heart Fail. 2022;15(10):e010080. Available at: https://pure.rug.nl/ws/portalfiles/portal/259654593/CIRCHEARTFAILURE.122.010080.pdf.

15. Bozkurt B, Ahmad T, Alexander KM, Baker WL, Bosak K, Breathett K et al. Writing Committee Members. Heart Failure Epidemiology and Outcomes Statistics: A Report of the Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2023;29(10):1412–1451. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2023.07.006.

16. Heidenreich P. Heart failure management guidelines: New recommendations and implementation. J Cardiol. 2024;83(2):67–73. https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2023.10.009.

17. Adamo M, Chioncel O, Pagnesi M, Bayes-Genis A, Abdelhamid M, Anker SD et al. Epidemiology, pathophysiology, diagnosis and management of chronic right-sided heart failure and tricuspid regurgitation. A clinical consensus statement of the Heart Failure Association (HFA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2024;26(1):18–33. https://doi.org/10.1002/ejhf.3106.

18. Mascolo A, Di Napoli R, Balzano N, Cappetta D, Urbanek K, De Angelis A et al. Safety profile of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors: A brief summary. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1010693. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.1010693.

19. Hummel CS, Lu C, Loo DD, Hirayama BA, Voss AA, Wright EM. Glucose transport by human renal Na+/D-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(1):C14–С21. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00388.2010.

20. Hirji I, Andersson SW, Guo Z, Hammar N, Gomez-Caminero A. Incidence of genital infection among patients with type 2 diabetes in the UK General Practice Research Database. J Diabetes Complications. 2012;26(6):501–505. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2012.06.012.

21. Alkabbani W, Zongo A, Minhas-Sandhu JK, Eurich DT, Shah BR, Alsabbagh MW, Gamble JM. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and Urinary Tract Infections: A Propensity Score-matched Population-based Cohort Study. Can J Diabetes. 2022;46(4):392–403.e13. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2021.12.005.

22. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, Kornhauser D, Geraldes M, Li L, Pfister M. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces dose-dependent glucosuria in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2009;85(5):520–526. https://doi.org/10.1038/clpt.2008.251.

23. Kasichayanula S, Chang M, Hasegawa M, Liu X, Yamahira N, LaCreta FP et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a novel selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2, in Japanese subjects without and with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2011;13(4):357–365. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01359.x.

24. Pozzi A, Cirelli C, Merlo A, Rea F, Scangiuzzi C, Tavano E et al. Adverse effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis. Heart Fail Rev. 2024;29(1):207–217. https://doi.org/10.1007/s10741-023-10363-w.

25. Wolf P, Fellinger P, Pfleger L, Beiglböck H, Krumpolec P, Barbieri C et al; Gluconeogenesis, But Not Glycogenolysis, Contributes to the Increase in Endogenous Glucose Production by SGLT-2 Inhibition. Diabetes Care. 2021;44(2):541–548. https://doi.org/10.2337/dc20-1983.

26. Перепеч НБ, Михайлова ИЕ. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа: успешная погоня за двумя зайцами. Российский кардиологический журнал. 2021;26(2S):4534. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4534.

27. Hung CC, Lin HY, Lee JJ, Lim LM, Chiu YW, Chiang HP et al. Glycosuria and Renal Outcomes in Patients with Nondiabetic Advanced Chronic Kidney Disease. Sci Rep. 2016;6:39372. https://doi.org/10.1038/srep39372.

28. Gong S, Guo J, Han X, Li M, Zhou L, Cai X et al. Clinical and Genetic Features of Patients With Type 2 Diabetes and Renal Glycosuria. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1548–1556. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2332.

29. Ferrannini E, Solini A, Baldi S, Scozzaro T, Polidori D, Natali A, Hansen MK. Role of Glycosuria in SGLT2 Inhibitor-Induced Cardiorenal Protection: A Mechanistic Analysis of the CREDENCE Trial. Diabetes. 2024;73(2):250–259. https://doi.org/10.2337/db23-0448.