Отдаленные эффекты метформина на жировые депо и инсулин-глюкозные параметры у пациентов с предиабетом и хронической сердечной недостаточностью

Введение. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) – гетерогенный синдром с разнообразными патофизиологическими факторами, включающими ожирение и нарушение углеводного обмена, связанные с увеличением висцеральной жировой ткани. В связи с положительным действием метформина на снижение массы тела, в последние годы особое внимание уделяется его влиянию на жировые депо.

Цель. Изучить эффекты метформина XR через 12 мес. приема на различные жировые депо и параметры метаболизма глюкозы у пациентов с ХСНсФВ, предиабетом и абдоминальным ожирением (АО).

Материалы и методы. В одноцентровое открытое рандомизированное проспективное контролируемое исследование включено 64 человека (50% – мужчины, медиана возраста 58 [55,25; 59,75] лет) с ХСНсФВ, предиабетом и АО. Все пациенты (группы А и В) получали оптимальную терапию ХСНсФВ. В группе А (n = 32) дополнительно назначался метформин XR 1000–1500 мг/сут. Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, расчет индексов инсулинорезистентности, ультразвуковая липометрия с определением размеров эпикардиального, предбрюшинного и подкожного жира, дополнительно оценка толщины эпикардиального жира выполнялась при магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца.

Результаты. В группе А через 12 мес. исследования показано снижение уровня глюкозы плазмы натощак от исходного на 7,7% (p < 0,0001), гликированного гемоглобина – на 3,3% (р = 0,008), инсулина натощак – на 20% (р = 0,004) и индексов HOMA-IR и FIRI – на 25,3% (р = 0,001). В контрольной группе, напротив, увеличились значения гликированного гемоглобина на 3,4% (р = 0,021), инсулина натощак – на 45% (p = 0,031), HOMA-IR и FIRI – на 52,4% (p = 0,020). В группе А уменьшилась толщина эпикардиального жира на 6,1% (p = 0,020) по данным ультразвуковой и МРТ-липометрии – на 16,7% (p = 0,029), предбрюшинного жира – на 3,0% (p = 0,009), подкожного жира – на 11,2% (p = 0,001).

Заключение. Терапия метформином XR в течение 12 мес. у пациентов с предиабетом, ХСНсФВ и АО на фоне оптимальной базовой терапии ХСН оказала благоприятный эффект на показатели метаболизма глюкозы (снижение глюкозы и инсулина плазмы натощак, гликированного гемоглобина, индексов инсулинорезистентности HOMA-IR, FIRI) и на подкожное и висцеральные депо жировой ткани: эпикардиальное и предбрюшинное.

1. Pfeffer MA, Shah AM, Borlaug BA. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction In Perspective. Circ Res. 2019;124(11):1598–1617. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.313572.

2. Packer M. Disease-treatment interactions in the management of patients with obesity and diabetes who have atrial fibrillation: the potential mediating influence of epicardial adipose tissue. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):121. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0927-9.

3. Цыганкова ОВ, Бадин АР, Бондарева ЗГ, Ложкина НГ, Платонов ДЮ. Ассоциации половых гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза. Ожирение и метаболизм. 2018;15(2):3–10. https://doi.org/10.14341/omet9482.

4. Цыганкова ОВ, Евдокимова НЕ, Веретюк ВВ, Латынцева ЛД, Аметов АС. Инсулинорезистентность и хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Патогенетические и терапевтические перекрестки. Сахарный диабет. 2022;25(6):535–547. https://doi.org/10.14341/DM12916.

5. Anthony SR, Guarnieri AR, Gozdiff A, Helsley RN, Owens AP, Tranter M. Mechanisms linking adipose tissue inflammation to cardiac hypertrophy and fibrosis. Clin Sci (Lond). 2019;133(22):2329–2344. https://doi.org/10.1042/CS20190578.

6. Christensen RH, Hansen CS, von Scholten BJ, Jensen MT, Pedersen BK, Schnohr P et al. Epicardial and pericardial adipose tissues are associated with reduced diastolic and systolic function in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019;21(8):2006–2011. https://doi.org/10.1111/dom.13758.

7. Baloglu I, Turkmen K, Selcuk NY, Tonbul HZ, Ozcicek A, Hamur H et al. The Relationship Between Visceral Adiposity Index and Epicardial Adipose Tissue in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2021;129(5):390–395. https://doi.org/10.1055/a-0892-4290.

8. Shi YJ, Dong GJ, Guo M. Targeting epicardial adipose tissue: A potential therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction with type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2023;14(6):724–740. https://doi.org/10.4239/wjd.v14.i6.724.

9. Zhang QH, Xie LH, Zhang HN, Liu JH, Zhao Y, Chen LH et al. Magnetic Resonance Imaging Assessment of Abdominal Ectopic Fat Deposition in Correlation With Cardiometabolic Risk Factors. Front Endocrinol. 2022;13:820023. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.820023.

10. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ, Шамхалова МШ, Сухарева ОЮ, Галстян ГР и др. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. 2022. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2.

11. Mohan M, Al-Talabany S, McKinnie A, Mordi IR, Singh JSS, Gandy SJ et al. A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophy in patients with coronary artery disease without diabetes: the METREMODEL trial. Eur Heart J. 2019;40(41):3409–3417. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz203.

12. Iacobellis G, Mohseni M, Bianco SD, Banga PK. Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction. Obesity. 2017;25(2):311–316. https://doi.org/10.1002/oby.21718.

13. Ziyrek M, Kahraman S, Ozdemir E, Dogan A. Metformin monotherapy significantly decreases epicardial adipose tissue thickness in newly diagnosed type 2 diabetes patients. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2019;38(6):419–423. https://doi.org/10.1016/j.repc.2018.08.010.

14. Цыганкова ОВ, Евдокимова НЕ, Латынцева ЛД. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса на фоне предиабета и абдоминального ожирения: компартменты жировых депо и кардиометаболические маркеры. РМЖ. Медицинское обозрение. 2023;7(1):22–29. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2023-7-1-22-29.

15. Агеев ФТ, Арутюнов ГП, Беграмбекова ЮЛ, Беленков ЮН, Бойцов СА, Васюк ЮА и др. Российское кардиологическое общество (РКО). Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083.

16. Iacobellis G, Willens HJ. Echocardiographic epicardial fat: a review of research and clinical applications. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(12):1311–1319. https://doi.org/10.1016/j.echo.2009.10.013.

17. Рябиков АН, Малютина СК, Гулиев ЗЗ, Шахматов СГ, Ясюкевич НВ, Толкачева НЮ. Способ диагностики метаболического синдрома путем ультразвуковой липометрии. Патент RU 2677526 С1, 17.01.2019. Режим доступа: https://www1.fips.ru/publication-web/publications/document?type=doc&tab=IZPM&id=4072D320-2902-4627-A226-38AFB19FEFB6.

18. Гулиев ЗЗ, Рябиков АН, Малютина СК, Стрыгин АВ. Ультразвуковая оценка липометрических показателей: валидизация с помощью МС-КТ. Медицина и образование в Сибири. 2014;(3):55. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ultrazvukovaya-otsenkalipometricheskih-pokazateley-validizatsiya-s-pomoschyu-ms-kt.

19. Flüchter S, Haghi D, Dinter D, Heberlein W, Kühl HP, Neff W et al. Volumetric assessment of epicardial adipose tissue with cardiovascular magnetic resonance imaging. Obesity. 2007;15(4):870–878. https://doi.org/10.1038/oby.2007.591.

20. Preiss D, Lloyd SM, Ford I, McMurray JJ, Holman RR, Welsh P et al. Metformin for non-diabetic patients with coronary heart disease (the CAMERA study): a randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(2):116–124. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70152-9.

21. Ladeiras-Lopes R, Sampaio F, Leite S, Santos-Ferreira D, Vilela E, Leite-Moreira A et al. Metformin in non-diabetic patients with metabolic syndrome and diastolic dysfunction: the MET-DIME randomized trial. Endocrine. 2021;72(3):699–710. https://doi.org/10.1007/s12020-021-02687-0.

22. Wong AK, Symon R, AlZadjali MA, Ang DS, Ogston S, Choy A et al. The effect of metformin on insulin resistance and exercise parameters in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2012;14(11):1303–1310. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfs106.

23. Larsen AH, Jessen N, Nørrelund H, Tolbod LP, Harms HJ, Feddersen S et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of metformin on myocardial efficiency in insulin-resistant chronic heart failure patients without diabetes. Eur J Heart Fail. 2020;22(9):1628–1637. https://doi.org/10.1002/ejhf.1656.

24. Kamel AM, Ismail B, Abdel Hafiz G, Sabry N, Farid S. Effect of Metformin on Oxidative Stress and Left Ventricular Geometry in Nondiabetic Heart Failure Patients: A Randomized Controlled Trial. Metab Syndr Relat Disord. 2024;22(1):49–58. https://doi.org/10.1089/met.2023.0164.

25. Issa VS, Amaral AF, Cruz FD, Ayub-Ferreira SM, Guimarães GV, Chizzola PR et al. Glycemia and prognosis of patients with chronic heart failure--subanalysis of the Long-term Prospective Randomized Controlled Study Using Repetitive Education at Six-Month Intervals and Monitoring for Adherence in Heart Failure Outpatients (REMADHE) trial. Am Heart J. 2010;159(1):90–97. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2009.10.027.

26. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM, Petrie JR, Fisher M, McKelvie R et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J. 2008;29(10):1224–1240. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn156.

27. Song A, Zhang C, Meng X. Mechanism and application of metformin in kidney diseases: An update. Biomed Pharmacother. 2021;138:111454. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111454.

28. Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018;41(3):547–553. https://doi.org/10.2337/dc17-2231.

29. Charytan DM, Solomon SD, Ivanovich P, Remuzzi G, Cooper ME, McGill JB et al. Metformin use and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2019;21(5):1199–1208. https://doi.org/10.1111/dom.13642.

30. Roumie CL, Chipman J, Min JY, Hackstadt AJ, Hung AM, Greevy RA Jr et al. Association of Treatment With Metformin vs Sulfonylurea With Major Adverse Cardiovascular Events Among Patients With Diabetes and Reduced Kidney Function. JAMA. 2019;322(12):1167–1177. https://doi.org/10.1001/jama.2019.13206.

31. Василькова ТН, Мищенко ТА. Современные методы оценки эпикардиальной жировой ткани. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;38(1):46–57. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2023-38-1-46-57.

32. Guglielmo M, Lin A, Dey D, Baggiano A, Fusini L, Muscogiuri G, Pontone G. Epicardial fat and coronary artery disease: Role of cardiac imaging. Atherosclerosis. 2021;321:30–38. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2021.02.008.

33. Iacobellis G, Gra-Menendez S. Effects of Dapagliflozin on Epicardial Fat Thickness in Patients with Type 2 Diabetes and Obesity. Obesity. 2020;28(6):1068–1074. https://doi.org/10.1002/oby.22798.

34. Güneş H, Güneş H, Özmen Ş, Çelik E, Temiz F. Effects of metformin on epicardial adipose tissue and atrial electromechanical delay of obese children with insulin resistance. Cardiol Young. 2020;30(10):1429–1432. https://doi.org/10.1017/S1047951120002103.

35. Sardu C, D’Onofrio N, Torella M, Portoghese M, Loreni F, Mureddu S et al. Pericoronary fat inflammation and Major Adverse Cardiac Events (MACE) in prediabetic patients with acute myocardial infarction: effects of metformin. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):126. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0931-0.

36. Salvatore T, Galiero R, Caturano A, Vetrano E, Rinaldi L, Coviello F et al. Dysregulated Epicardial Adipose Tissue as a Risk Factor and Potential Therapeutic Target of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Diabetes. Biomolecules. 2022;12(2):176. https://doi.org/10.3390/biom12020176.

37. Chen WJ, Greulich S, van der Meer RW, Rijzewijk LJ, Lamb HJ, de Roos A et al. Activin A is associated with impaired myocardial glucose metabolism and left ventricular remodeling in patients with uncomplicated type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:150. https://doi.org/10.1186/1475-2840-12-150.

38. Yasmin T, Rahman MM, Khan F, Kabir F, Nahar K, Lasker S et al. Metformin treatment reverses high fat diet-induced non-alcoholic fatty liver diseases and dyslipidemia by stimulating multiple antioxidant and anti-inflammatory pathways. Biochem Biophys Rep. 2021;28:101168. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2021.101168.