Врожденный иммунитет уротелия: новый шаг в расшифровке патогенеза и совершенствовании терапевтической стратегии при рецидивирующих инфекциях мочевыводящих путей у детей

Регуляция иммунных и воспалительных процессов организма необходима для ограничения патогенного процесса, индуцированного уропатогенной кишечной палочкой в мочевом пузыре и почках, при одновременном ограничении повреждения эпителиальных барьеров. В данном обзоре представлены современные представления об особенностях врожденного иммунитета эпителия мочевыделительной системы (уротелия) как первого барьера на пути инфекционных агентов. Поскольку природа иммунных реакций в мочевыводящих путях становится более ясной, эти знания могут быть использованы для разработки новых и эффективных стратегий лечения и/или профилактики инфекции мочевыводящих путей. Некоторые из этих стратегий направлены на усиление врожденных иммунных реакций, а некоторые – на адаптивные иммунные реакции. Однако эффективность этих стратегий основана почти исключительно на данных, полученных на экспериментальных моделях мышей. В целом эти недавние результаты продолжают лучше освещать процессы в организме, которые повышают восприимчивость к инфекции мочевыводящих путей и их тяжести. В дополнение к выделению и характеристике уропатогена ключевым требованием в диагностике инфекции мочевыводящих путей может стать определение природы дефекта локальной иммунной системы мочевыводящих путей. Эта информация в конечном итоге может послужить основой для разработки новых возможных терапевтических подходов к лечению острой и рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей и позволить в будущем адаптировать методы лечения для отдельных пациентов таким образом, чтобы они были патогенетически обоснованными, максимально индивидуализированными и снижали риски рецидивирования и хронизации инфекций мочевыводящих путей.

1. Wiles TJ, Kulesus RR, Mulvey MA. Origins and virulence mechanisms of uropathogenic Escherichia coli. Exp Mol Pathol. 2008;85(1):11–19. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2008.03.007.

2. Захарова ИН, Османов ИМ, Касьянова АН, Мумладзе ЭБ, Мачнева ЕБ, Лупан ИН. Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря – ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(2):16–21. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-2-16-21.

3. Song J, Duncan MJ, Li G, Chan C, Grady R, Stapleto A, Abraham SN. A novel TLR4-mediated signaling pathway leading to IL-6 responses in human bladder epithelial cells. PLoS Pathog. 2007;3(4):e60. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.0030060.

4. Nagamatsu K, Hannan TJ, Guest RL, Kostakioti M, Hadjifrangiskou M, Binkley J et al. Dysregulation of Escherichia coli α-hemolysin expression alters the course of acute and persistent urinary tract infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(8):E871–E880. https://doi.org/10.1073/pnas.1500374112.

5. Abraham SN, Miao Y. The nature of immune responses to urinary tract infections. Nat Rev Immunol. 2015;15(10):655–663. https://doi.org/10.1038/nri3887.

6. Dobrindt U, Wullt B, Svanborg C. Asymtomatic Bacteriuria as a Model to Study the Coevolution of Hosts and Bacteria. Pathogens. 2016;5(1):21. https://doi.org/10.3390/pathogens5010021.

7. Karagiannidis AG, Theodorakopoulou MP, Pella E, Sarafidis PA, Ortiz A. Uromodulin biology. Nephrol Dial Transplant. 2024;39(7):1073–1087. https://doi.org/10.1093/ndt/gfae008.

8. Säemann MD, Weichhart T, Zeyda M, Staffler G, Schunn M, Stuhlmeier KM et al. Tamm–Horsfall glycoprotein links innate immune cell activation with adaptive immunity via a Toll-like receptor-4-dependent mechanism. J Clin Invest. 2005;115(2):468–475. https://doi.org/10.1172/JCI22720.

9. Chromek M, Slamová Z, Bergman P, Kovács L, Podracká L, Ehrén I et al. The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection. Nat. Med. 2006;12(6):636–641. https://doi.org/10.1038/nm1407.

10. Захарова ИН, Климов ЛЯ, Касьянова АН, Ягупова АВ, Курьянинова ВА, Долбня СВ и др. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2017;96(4):171–179. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-4-171-179.

11. Borregaard N, Sørensen OE, Theilgaard-Mönch K. Neutrophil granules: a library of innate immunity proteins. Trends Immunol. 2007;28(8):340–345. https://doi.org/10.1016/j.it.2007.06.002.

12. Babikir IH, Abugroun EA, Bilal NE, Alghasham AA, Abdalla EE, Adam I. The impact of cathelicidin, the human antimicrobial peptide LL-37 in urinary tract infections. BMC Infect Dis. 2018;18(1):17. https://doi.org/10.1186/s12879-017-2901-z.

13. Захарова ИН, Османов ИМ, Климов ЛЯ, Касьянова НА, Курьянинова ВН, Лупан ИН. Роль антимикробных пептидов в защите от инфекций мочевых путей. Медицинский совет. 2019;(2):143–150. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-2-143-150.

14. Spencer JD, Hains DS, Porter E, Bevins CL, DiRosario J, Becknell B et al. Human alpha defensin 5 expression in the human kidney and urinary tract. PLoS ONE. 2012;7(2):e31712. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031712.

15. Morrison G, Kilanowski F, Davidson D, Dorin J. Characterization of the mouse beta defensin 1, Defb1, mutant mouse model. Infect Immun. 2002;70(6):3053–3060. https://doi.org/10.1128/IAI.70.6.3053-3060.2002.

16. Lehmann J, Retz M, Harder J, Krams M, Kellner U, Hartmann J et al. Expression of human beta-defensins 1 and 2 in kidneys with chronic bacterial infection. BMC Infect Dis. 2002;2:20. https://doi.org/10.1186/1471-2334-2-20.

17. Цуцаева АН, Климов ЛЯ, Минасян АК, Долбня СВ, Бекетова АИ, Тагланов ВР и др. Уровень антимикробных пептидов у детей с инфекцией мочевыводящих путей. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2024;19(1):34–38. https://doi.org/10.14300/mnnc.2024.19007.

18. Bao GH, Barasch J, Xu J, Wang W, Hu FL, Deng SX. Purification and Structural Characterization of “Simple Catechol”, the NGAL-Siderocalin Siderophore in Human Urine. RSC Adv. 2015;5(36):28527–28535. https://doi.org/10.1039/C5RA02509E.

19. Vilahur G, Badimon L. Biological actions of pentraxins. Vascul Pharmacol. 2015;73:38–44. https://doi.org/10.1016/j.vph.2015.05.001.

20. Jaillon S, Moalli F, Ragnarsdottir B, Bonavita E, Puthia M, Riva F et al. The humoral pattern recognition molecule PTX3 is a key component of innate immunity against urinary tract infection. Immunity. 2014;40(4):621–632. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.02.015.

21. Haraoka M, Hang L, Frendéus B, Godaly G, Burdick M, Strieter R, Svanborg C. Neutrophil recruitment and resistance to urinary tract infection. J Infect Dis. 1999;180(4):1220–1229. https://doi.org/10.1086/315006.

22. Agace WW, Patarroyo M, Svensson M, Carlemalm E, Svanborg C. Escherichia coli induces transuroepithelial neutrophil migration by an intercellular adhesion molecule-1-dependent mechanism. Infect Immun. 1995;63(10):4054–4062. https://doi.org/10.1128/iai.63.10.4054-4062.1995.

23. Hreha TN, Collins CA, Cole EB, Jin RJ, Hunstad DA. Androgen exposure impairs neutrophil maturation and function within the infected kidney. mBio. 2024;15(2):e0317023. https://doi.org/10.1128/mbio.03170-23.

24. Воробьева НВ. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: новые аспекты. Вестник Московского университета. Сер. 16. Биология. 2020;75(4):210–225. Режим доступа: https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/931.

25. Rosales C. Neutrophil: A cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types? Front Physiol. 2018;9:113. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00113.

26. Hannan TJ, Roberts PL, Riehl TE, van der Post S, Binkley JM, Schwartz DJ et al. Inhibition of Cyclooxygenase-2 Prevents Chronic and Recurrent Cystitis. EBioMedicine. 2014;1(1):46–57. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2014.10.011.

27. Engel DR, Maurer J, Tittel AP, Weisheit C, Cavlar T, Schumak B et al. CCR2 mediates homeostatic and inflammatory release of Gr1(high) monocytes from the bone marrow, but is dispensable for bladder infiltration in bacterial urinary tract infection. J Immunol. 2008;181(8):5579–5586. https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.8.5579.

28. Duell BL, Carey AJ, Dando SJ, Schembri MA, Ulett GC. Human bladder uroepithelial cells synergize with monocytes to promote IL-10 synthesis and other cytokine responses to uropathogenic Escherichia coli. PLoS ONE. 2013;8(10):e78013. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078013.

29. Schiwon M, Weisheit C, Franken L, Gutweiler S, Dixit A, Meyer-Schwesinger C et al. Crosstalk between sentinel and helper macrophages permits neutrophil migration into infected uroepithelium. Cell. 2014;156(3):456–468. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.01.006.

30. Nathan C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities. Nat Rev Immunol. 2006;6(3):173–182. https://doi.org/10.1038/nri1785.

31. Shelburne CP, Nakano H, St John AL, Chan C, McLachlan JB, Gunn MD et al. Mast cells augment adaptive immunity by orchestrating dendritic cell trafficking through infected tissues. Cell Host Microbe. 2009;6(4):331–342. https://doi.org/10.1016/j.chom.2009.09.004.

32. Abraham SN, St John AL. Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nat Rev Immunol. 2010;10(6):440–452. https://doi.org/10.1038/nri2782.

33. Abraham S, Shin J, Malaviya R. Type 1 fimbriated Escherichia coli-mast cell interactions in cystitis. J Infect Dis. 2001;183(Suppl. 1):S51–S55. https://doi.org/10.1086/318853.

34. Chan CY, St John AL, Abraham SN. Mast cell interleukin-10 drives localized tolerance in chronic bladder infection. Immunity. 2013;38(2):349–359. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.10.019.

35. Gur C, Coppenhagen-Glazer S, Rosenberg S, Yamin R, Enk J, Glasner A et al. Natural killer cell-mediated host defense against uropathogenic E. coli is counteracted by bacterial hemolysin A-dependent killing of NK cells. Cell Host Microbe. 2013;14(6):664–674. https://doi.org/10.1016/j.chom.2013.11.004.

36. Engel D, Dobrindt U, Tittel A, Peters P, Maurer J, Gütgemann I et al. Tumor necrosis factor alphaand inducible nitric oxide synthase-producing dendritic cells are rapidly recruited to the bladder in urinary tract infection but are dispensable for bacterial clearance. Infect Immun. 2006;74(11):6100–6107. https://doi.org/10.1128/IAI.00881-06.

37. Sivick KE, Schaller MA, Smith SN, Mobley HL. The innate immune response to uropathogenic Escherichia coli involves IL-17A in a murine model of urinary tract infection. J Immunol. 2010;184(4):2065–2075. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0902386.