Ситостеролемия (фитостеролемия): выявление, лечение и прогноз

Ситостеролемия (фитостеролемия) представляет собой наследственное нарушение обмена веществ, характеризующееся накоплением растительных стеролов (фитостеролов). Заболевание вызвано генетическими мутациями с потерей функции белков-стеролинов, которые играют важную роль в избирательном выведении растительных стеролов. У больных наблюдается повышение фитостеролов, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, что сопровождается риском раннего развития атеросклероза. При тяжелом течении заболевания уже в младенческом возрасте может формироваться ксантоматоз. У пациентов с ситостеролемией описаны гематологические расстройства в виде макротромбоцитопении, стоматоцитоза, эпизодов гемолиза, которые могут быть единственным проявлением болезни и зачастую трактуются как проявление иммунной тромбоцитопении или первичной гемолитической анемии. Описаны гепатои спленомегалия, острая печеночная недостаточность, артралгии. Из-за сходства клинических фенотипов ситостеролемия может ошибочно диагностироваться как семейная гиперхолестеринемия. В алгоритм дифференциальной диагностики должны быть включены такие заболевания, как дефицит лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, болезнь Танжера, церебросухожильный ксантоматоз, семейная дисбеталипопротеинемия, дефицит лизосомной кислой липазы, первичный билиарный цирроз, болезни накопления. В терапии ситостеролемии у детей применяются ингибитор кишечной абсорбции холестерина и фитостеролов – эзетимиб и секвестрант желчных кислот – холестирамин. Описано эффективное применение комбинации данных препаратов. В тяжелых случаях может быть использован метод частичного шунтирования дистального отрезка подвздошной кишки, где преимущественно происходит всасывание холестерина, фитостеролов, а также реабсорбция желчных кислот. Пациентам с выраженным атеросклерозом сосудов и резистентностью к стандартным методам лечения можно рассмотреть возможность афереза ХС ЛНП. В публикации приведено описание собственного клинического наблюдения пациента пяти лет, страдающего ситостеролемией.

1. Yoo EG. Sitosterolemia: a review and update of pathophysiology, clinical spectrum, diagnosis, and management. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2016;21(1):7–14. https://doi.org/10.6065/apem.2016.21.1.7.

2. Bitzur R. Фитостеролы: альтернативный путь снижения уровня липопротеинов низкой плотности. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2013;1(1):29–34. https://doi.org/10.24412/2311-1623-2013-1-29-34.

3. Plat J, Nichols JA, Mensink RP. Plant sterols and stanols: effects on mixed micellar composition and LXR (target gene) activation. J Lipid Res. 2005;46(11):2468–2476. https://doi.org/10.1194/jlr.M500272-JLR200.

4. Котляров СН, Котлярова АА. Участие ABC-транспортеров в липидном обмене и патогенезе атеросклероза. Гены и клетки. 2020;15(3):22–28. https://doi.org/10.23868/202011003.

5. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science. 2000;290(5497):1771–1775. https://doi.org/10.1126/science.290.5497.1771.

6. Tada H, Nomura A, Ogura M, Ikewaki K, Ishigaki Y, Inagaki K et al. Diagnosis and Management of Sitosterolemia 2021. J Atheroscler Thromb. 2021;28(8):791–801. https://doi.org/10.5551/jat.RV17052.

7. Kawamura R, Saiki H, Tada H, Hata A. Acute myocardial infarction in a 25-year-old woman with sitosterolemia. J Clin Lipidol. 2018;12(1):246–249. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2017.10.017.

8. Xu L, Wen W, Yang Y, Xie J, Li R, Wu Y et al. Features of Sitosterolemia in Children. Am J Cardiol. 2020;125(9):1312–1316. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.01.048.

9. Tada H, Kojima N, Takamura M, Kawashiri MA. Sitosterolemia. Adv Clin Chem. 2022;110:145–169. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2022.06.006.

10. Lamiquiz-Moneo I, Baila-Rueda L, Bea AM, Mateo-Gallego R, Pérez-Calahorra S, Marco-Benedí V et al. ABCG5/G8 gene is associated with hypercholesterolemias without mutation in candidate genes and noncholesterol sterols. J Clin Lipidol. 2017;11(6):1432–1440.e4. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2017.09.005.

11. Keller S, Prechtl D, Aslanidis C, Ceglarek U, Thiery J, Schmitz G, Jahreis G. Increased plasma plant sterol concentrations and a heterozygous amino acid exchange in ATP binding cassette transporter ABCG5: a case report. Eur J Med Genet. 2011;54(4):e458–e460. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2011.05.003.

12. Goodyer M, Lovey J, Menétrey MJ. Peripheral blood features of phytosterolaemia. Br J Haematol. 2015;171(5):669. https://doi.org/10.1111/bjh.13626.

13. Hooper AJ, Bell DA, Hegele RA, Burnett JR. Clinical utility gene card for: Sitosterolaemia. Eur J Hum Genet. 2017;25(4):512. https://doi.org/10.1038/ejhg.2016.187.

14. Кухарчук ВВ, Коновалов ГА, Сусеков АВ, Сергиенко ИВ, Семенова АЕ, Горнякова НБ и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: российские рекомендации (V пересмотр). Российский кардиологический журнал. 2012;(4s1):4–32. Режим доступа: https://russjcardiol.elpub.ru/jour/issue/view/98?locale=en_US.

15. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans. Nature. 2016;536(7616):285–291. https://doi.org/10.1038/nature19057.

16. Tada H, Okada H, Nomura A, Yashiro S, Nohara A, Ishigaki Y et al. Rare and Deleterious Mutations in ABCG5/ABCG8 Genes Contribute to Mimicking and Worsening of Familial Hypercholesterolemia Phenotype. Circ J. 2019;83(9):1917–1924. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-19-0317.

17. Tada MT, Rocha VZ, Lima IR, Oliveira TGM, Chacra AP, Miname MH et al. Screening of ABCG5 and ABCG8 Genes for Sitosterolemia in a Familial Hypercholesterolemia Cascade Screening Program. Circ Genom Precis Med. 2022;15(3):e003390. https://doi.org/10.1161/circgen.121.003390.

18. Brinton EA, Hopkins PN, Hegele RA, Geller AS, Polisecki EY, Diffenderfer MR, Schaefer EJ. The association between hypercholesterolemia and sitosterolemia, and report of a sitosterolemia kindred. J Clin Lipidol. 2018;12(1):152–161. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2017.10.013.

19. Wang Z, Cao L, Su Y, Wang R, Yu Z, Bai X, Ruan C. Specific macrothrombocytopenia/hemolytic anemia associated with sitosterolemia. Am J Hematol. 2014;89(3):320–324. https://doi.org/10.1002/ajh.23619.

20. Bhattacharyya AK, Connor WE. Beta-sitosterolemia and xanthomatosis. A newly described lipid storage disease in two sisters. J Clin Invest. 1974;53(4):1033–1043. https://doi.org/10.1172/JCI107640.

21. Wu M, Pei Z, Sun W, Wu H, Sun Y, Wu B et al. Age-related reference intervals for serum phytosterols in children by gas chromatography-mass spectrometry and its application in diagnosing sitosterolemia. Clin Chim Acta. 2023;540:117234. https://doi.org/10.1016/j.cca.2023.117234.

22. Bastida JM, Girós ML, Benito R, Janusz K, Hernández-Rivas JM, González-Porras JR. Sitosterolemia: Diagnosis, Metabolic and Hematological Abnormalities, Cardiovascular Disease and Management. Curr Med Chem. 2019;26(37):6766–6775. https://doi.org/10.2174/0929867325666180705145900.

23. Renner C, Connor WE, Steiner RD. Sitosterolemia Presenting as Pseudohomozygous Familial Hypercholesterolemia. Clin Med Res. 2016;14(2):103–108. https://doi.org/10.3121/cmr.2016.1294.

24. Zhou Z, Su X, Cai Y, Ting TH, Zhang W, Lin Y et al. Features of chinese patients with sitosterolemia. Lipids Health Dis. 2022;21(1):11. https://doi.org/10.1186/s12944-021-01619-1.

25. Bazerbachi F, Conboy EE, Mounajjed T, Watt KD, Babovic-Vuksanovic D, Patel SB, Kamath PS. Cryptogenic Cirrhosis and Sitosterolemia: A Treatable Disease If Identified but Fatal If Missed. Ann Hepatol. 2017;16(6):970–978. https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.5290.

26. Miettinen TA, Klett EL, Gylling H, Isoniemi H, Patel SB. Liver transplantation in a patient with sitosterolemia and cirrhosis. Gastroenterology. 2006;130(2):542–547. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.10.022.

27. Myrie SB, Steiner RD, Mymin D. Sitosterolemia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH et al. (eds.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 1993–2024. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK131810/.

28. Rees DC, Iolascon A, Carella M, O’marcaigh AS, Kendra JR, Jowitt SN et al. Stomatocytic haemolysis and macrothrombocytopenia (Mediterranean stomatocytosis/ macrothrombocytopenia) is the haematological presentation of phytosterolaemia. Br J Haematol. 2005;130(2):297–309. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05599.x.

29. Cloos A-S, Rab MAE, Van Der Smissen P, van Oirschot BA, Mignolet E, van der Net JB et al. Red blood cells from patients with sitosterolemia exhibit impaired membrane lipid composition and distribution and decreased deformability. Front Hematol. 2023;2:1055086. https://doi.org/10.3389/frhem.2023.1055086.

30. Kanaji T, Kanaji S, Montgomery RR, Patel SB, Newman PJ. Platelet hyperreactivity explains the bleeding abnormality and macrothrombocytopenia in a murine model of sitosterolemia. Blood. 2013;122(15):2732–2742. https://doi.org/10.1182/blood-2013-06-510461.

31. Escolà-Gil JC, Quesada H, Julve J, Martín-Campos JM, Cedó L, Blanco-Vaca F. Sitosterolemia: diagnosis, investigation, and management. Curr Atheroscler Rep. 2014;16(7):424. https://doi.org/10.1007/s11883-014-0424-2.

32. Lee MH, Lu K, Patel SB. Genetic basis of sitosterolemia. Curr Opin Lipidol. 2001;12(2):141–149. https://doi.org/10.1097/00041433-200104000-00007.

33. Veit L, Allegri Machado G, Bürer C, Speer O, Häberle J. Sitosterolemia-10 years observation in two sisters. JIMD Rep. 2019;48(1):4–10. https://doi.org/10.1002/jmd2.12038.

34. Farzam K, Morgan RT. Sitosterolemia (Phytosterolemia) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572142/.

35. Xia Y, Duan Y, Zheng W, Liang L, Zhang H, Luo X et al. Clinical, genetic profile and therapy evaluation of 55 children and 5 adults with sitosterolemia. J Clin Lipidol. 2022;16(1):40–51. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.11.015.

36. Lütjohann D, von Bergmann K, Sirah W, Macdonell G, Johnson-Levonas AO, Shah A et al. Long-term efficacy and safety of ezetimibe 10 mg in patients with homozygous sitosterolemia: a 2-year, open-label extension study. Int J Clin Pract. 2008;62(10):1499–1510. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2008.01841.x.

37. Moreau RA. Composition of Plant Sterols and Stanols in Supplemented Food Products. J AOAC Int. 2015;98(3):685–690. https://doi.org/10.5740/jaoacint.SGEMoreau.

38. Gregg RE, Connor WE, Lin DS, Brewer HB. Abnormal metabolism of shellfish sterols in a patient with sitosterolemia and xanthomatosis. J Clin Invest. 1986;77(6):1864–1872. https://doi.org/10.1172/JCI112513.

39. Izar MC, Tegani DM, Kasmas SH, Fonseca FA. Phytosterols and phytosterolemia: gene-diet interactions. Genes Nutr. 2011;6(1):17–26. https://doi.org/10.1007/s12263-010-0182-x.

40. Сергиенко ИВ. Ингибирование всасывания холестерина в энтероцитах. Атеросклероз и дислипидемии. 2012;(1):37–47. Режим доступа: https://jad.noatero.ru/index.php/jad/article/view/38/37.

41. Othman RA, Myrie SB, Mymin D, Merkens LS, Roullet JB, Steiner RD, Jones PJ. Ezetimibe reduces plant sterol accumulation and favorably increases platelet count in sitosterolemia. J Pediatr. 2015;166(1):125–131. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.08.069.

42. Kusters DM, Caceres M, Coll M, Cuffie C, Gagné C, Jacobson MS et al. Efficacy and safety of ezetimibe monotherapy in children with heterozygous familial or nonfamilial hypercholesterolemia. J Pediatr. 2015;166(6):1377–1384.e1–3. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2015.02.043.

43. Ajagbe BO, Othman RA, Myrie SB. Plant Sterols, Stanols, and Sitosterolemia. J AOAC Int. 2015;98(3):716–723. https://doi.org/10.5740/jaoacint.SGEAjagbe.

44. Salen G, Starc T, Sisk CM, Patel SB. Intestinal cholesterol absorption inhibitor ezetimibe added to cholestyramine for sitosterolemia and xanthomatosis. Gastroenterology. 2006;130(6):1853–1857. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2006.02.027.

45. Genser B, Silbernagel G, De Backer G, Bruckert E, Carmena R, Chapman MJ et al. Plant sterols and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2012;33(4):444–451. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr441.

46. Леонтьева ИВ. Современная стратегия диагностики и лечения семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65(4):27–40. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-4-27-40.