Терапевтическая стратегия преодоления устойчивости к антибиотикам в бактериальных биопленках

В статье обсуждаются вопросы преодоления устойчивости к антибиотикам в современных условиях. Основной акцент делается на образовании микроорганизмами биопленок как одного из главных механизмов антибактериальной резистентности. Одной из ключевых проблем с использованием антибиотиков для лечения биопленок является необходимость достижения требуемой минимальной ингибирующей концентрации (МИК) препарата в месте нахождения биопленки, которая может быть в 100-800 раз больше, чем МИК для планктонных клеток. Учитывая значительные человеческие и финансовые затраты, возникает все более настоятельная необходимость в разработке новых стратегий терапевтического воздействия на биопленки. Эффективность лечения связана со способностью антимикробного агента проникать в гетерогенную структуру субстрата колонии бактерий. Показано, что способность препарата проникать в биопленку зависит от структуры матрикса, рода и штамма бактерий, а также от выбранного антибиотика. Приводятся стратегии проникновения основных антибактериальных препаратов в матрикс биопленок, в частности использование комбинированных препаратов, таких как тиамфеникола глицината ацетилцистеинат (ТГА). Обсуждаются возможности применения ТГА при различных состояниях - хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз, риносинуситы. Кроме того, приводятся данные о положительном влиянии N-ацетилцистеина (NAC) на биопленки при различных других локализациях, в гастроэнтерологии, катетер-ассоциированных инфекциях. Обзор доступной медицинской литературы показывает, что NAC в комбинации с тиамфениколом обладает, помимо антибактериальных свойств, способностью влиять на образование биопленки и нарушать работу биопленок. Использование NAC может быть новой стратегией лечения хронических респираторных инфекций, связанных с колониеобразующими микроорганизмами.

1. Strathdee SA, Davies SC, Marcelin JR. Confronting antimicrobial resistance beyond the COVID-19 pandemic and the 2020 US election. Lancet. 2020;396(10257):1050-1053. https//doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32063-8.

2. Jesudason T. A new One Health Joint Action Plan. Lancet Infect Dis. 2022;22(12):1673. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00751-4.

3. Adebisi YA, Ogunkola IO. The global antimicrobial resistance response effort must not exclude marginalised populations. Trop Med Health. 2023;51(1):33. https://doi.org/10.1186/s41182-023-00524-w

4. Rather MA, Gupta K, Mandal M. Microbial biofilm: formation, architecture, antibiotic resistance, and control strategies. Braz J Microbiol. 2021;52(4):1701-1718. https://doi.org/10.1007/s42770-021-00624-x.

5. Grooters KE, Ku JC, Richter DM, Krinock MJ, Minor A, Li P et al. Strategies for combating antibiotic resistance in bacterial biofilms. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1352273. https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1352273/

6. Gominet M, Compain F, Beloin C, Lebeaux D. Central venous catheters and biofilms: where do we stand in 2017? APMIS. 2017;125(4):365-375. https://doi.org/10.1111/apm.12665.

7. Sharma D, Misba L, Khan AU. Antibiotics versus biofilm: an emerging battleground in microbial communities. Antimicrob Resist Infect Control. 2019;8:76. https://doi.org/10.1186/s13756-019-0533-3.

8. Jacqueline C, Caillon J. Impact of bacterial biofilm on the treatment of prosthetic joint infections. J Antimicrob Chemother. 2014;69(Suppl. 1):i37-i40. https://doi.org/10.1093/jac/dku254.

9. Perry EK, Tan MW. Bacterial biofilms in the human body: prevalence and impacts on health and disease. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1237164. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1237164.

10. Toyofuku M, Inaba T, Kiyokawa T, Obana N, Yawata Y, Nomura N. Environmental factors that shape biofilm formation. Biosci Biotechnol Biochem. 2016;80(1):7-12. https://doi.org/10.1080/09168451.2015.1058701.

11. Singh R, Sahore S, Kaur P, Rani A, Ray P. Penetration barrier contributes to bacterial biofilm-associated resistance against only select antibiotics, and exhibits genus-, strain- and antibiotic-specific differences. Pathog Dis. 2016;74(6):ftw056. https://doi.org/10.1093/femspd/ftw056.

12. Panlilio H, Rice CV. The role of extracellular DNA in the formation, architecture, stability, and treatment of bacterial biofilms. Biotechnol Bioeng. 2021;118(6):2129-2141. https://doi.org/10.1002/bit.27760.

13. Liu J, Zhang J, Guo L, Zhao W, Hu X, Wei X. Inactivation of a putative efflux pump (LmrB) in Streptococcus mutans results in altered biofilm structure and increased exopolysaccharide synthesis: implications for biofilm resistance. Biofouling. 2017;33(6):481-493. https://doi.org/10.1080/08927014.2017.1323206.

14. Pinto RM, Soares FA, Reis S, Nunes C, Van Dijck P. Innovative Strategies Toward the Disassembly of the EPS Matrix in Bacterial Biofilms. Front Microbiol. 2020;11:952. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00952.

15. Belfield K, Bayston R, Hajduk N, Levell G, Birchall JP, Daniel M. Evaluation of combinations of putative anti-biofilm agents and antibiotics to eradicate biofilms of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2531-2538. https://doi.org/10.1093/jac/dkx192.

16. Bernal-Mercado AT, Gutierrez-Pacheco MM, Encinas-Basurto D, Mata-Haro V, Lopez-Zavala AA, Islas-Osuna MA et al. Synergistic mode of action of catechin, vanillic and protocatechuic acids to inhibit the adhesion of uropathogenic Escherichia coli on silicone surfaces. J Appl Microbiol. 2020;128(2):387-400. https://doi.org/10.1111/jam.14472.

17. Macchi A, Ardito F, Marchese A, Schito GC, Fadda G. Efficacy of N-acetyl-cysteine in combination with thiamphenicol in sequential (intramuscular/ aerosol) therapy of upper respiratory tract infections even when sustained by bacterial biofilms. J Chemother. 2006;18(5):507-513. https://doi.org/10.1179/joc.2006.18.5.507.

18. Mayaud C, Lentschner C. Bouchoucha S, Marsac J. L'acetylcysteinate de thiamphenicol glycinate dans le traitement des infections respiratoires aiguёs avec mucostase [Thiamphenicol glycinate acetylcysteinate in the treatment of acute respiratory infections with mucostasis]. Eur J Respir Dis Suppl. 1980;111:70-73. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6938412.

19. Drago L, Fassina MC, Mombelli B, De Vecchi E, Lombardi A, Gismondo MR. Comparative effect of thiamphenicol glycinate, thiamphenicol glycinate N-acetylcysteinate, amoxicillin plus clavulanic acid, ceftriaxone and clarithromycin on pulmonary clearance of Haemophilus influenzae in an animal model. Chemotherapy. 2000;46(4):275-281. https://doi.org/10.1159/000007299.

20. Козлов РС, Авдеев СН, Гаращенко ТИ, Геппе НА, Дронов ИА, Зайцев АА и др. Резолюция совета экспертов по вопросу использования тиамфеникола глицинат ацетилцистеината в лечении внебольничных респираторных инфекций. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(2):195-196. Режим доступа https://cmac-journal.ru/publication/2021/2/cmac-2021-t23-n2-p195/cmac-2021-t23-n2-p195.pdf.

21. Богомильский МР, Радциг ЕЮ, Пивнева НД, Куянова ВЕ. Эффективность препарата тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат при ингаляционном лечении детей с риносинуситом. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66:(1):73-79. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-1-73-79.

22. Чикина СЮ. Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат - место в терапии респираторных заболеваний (обзор литературы). Медицинский совет. 2020;(17):109-112. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-17-109-112.

23. Goswami M, Jawali N. N-acetylcysteine-mediated modulation of bacterial antibiotic susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(8):3529-3530. https://doi.org/10.1128/aac.00710-10.

24. Zhao T, Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol. 2010;10:140. https://doi.org/10.1186/1471-2180-10-140.

25. Карпова ЕВ, Колчанова НЭ, Петровская ТА, Тапальский ДВ. Микробиологическая активность тиамфеникола и тиамфеникола глицината ацетилцистеината в отношении клинически значимых микроорганизмов и образуемых ими биопленок. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2024;26(1):31-39. https://doi.org/10.36488/cmac.2024.1.31-39.

26. Papi A, Alfano F, Bigoni T, Mancini L, Mawass A, Baraldi F et al. N-acetylcysteine Treatment in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Chronic Bronchitis/Pre-COPD: Distinct Meta-analyses. Arch Bronconeumol. 2024;60(5):269-278. https://doi.org/10.1016/j.arbres.2024.03.010.

27. Aiyer A, Manoharan A, Paino D, Farrell J, Whiteley GS, Kriel FH et al. Disruption of biofilms and killing of Burkholderia cenocepacia from cystic fibrosis lung using an antioxidant-antibiotic combination therapy. Int J Antimicrob Agents. 2021;58(2):106372. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2021.106372.

28. Lawson D, Saggers BA. N.A.C. And Antibiotics In Cystic Fibrosis. Br Med J. 1965;1(5430):317. https://doi.org/10.1136/bmj.1.5430.317.

29. Cammarota G, Branca G, Ardito F, Sanguinetti M, Ianiro G, Cianci R et al. Biofilm demolition and antibiotic treatment to eradicate resistant Helicobacter pylori: a clinical trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(9):817-820.e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2010.05.006.

30. Mansouri MD, Hull RA, Stager CE, Cadle RM, Darouiche RO. In vitro activity and durability of a combination of an antibiofilm and an antibiotic against vascular catheter colonization. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(1):621-625. https://doi.org/10.1128/AAC.01646-12.