Таргетная терапия тяжелой бронхиальной астмы: фенотипирование пациентов и алгоритм выбора генно-инженерного биологического препарата

Введение. Точечное воздействие генно-инженерных биологических препаратов обусловливает необходимость отбора пациентов, основанного на патогенетических механизмах заболевания, для обеспечения эффективности терапии.

Цель. Определить признаки основных фенотипов Т2-астмы и разработать алгоритм выбора генно-инженерного биологического препарата первой и второй линии.

Материалы и методы. Исследование носило наблюдательный ретроспективно-проспективный характер. Участниками были взрослые пациенты регистра Свердловской области, получавшие таргетную терапию тяжелой бронхиальной астмы (ТБА). При кластерном анализе определены признаки, характерные для аллергической, неаллергической эозинофильной и смешанной ТБА. Выбор таргетных препаратов первой и второй линии основан на патогенетических механизмах Т2-воспаления.

Результаты. Аллергический фенотип характеризуется наличием аллергии и дебюта астмы до 18 лет, сопутствующим аллергическим ринитом (АР) и результатом Фадиатоп теста ≥ 1,53 PAU/L. Для неаллергической эозинофильной астмы характерны признаки: начало астмы в возрасте от 32 лет и старше, эозинофилия ≥ 150 кл/мкл, отсутствие аллергии, сопутствующие хронический полипозный риносинусит (ХПРС) и непереносимость НПВП. Для смешанной астмы определена комбинация признаков: дебют в возрасте ≥18 и <32 лет, наличие аллергии в сочетании с эозинофилией ≥300 кл/мкл, наличие АР и положительный результат аллерготеста Фадиатоп, наличие ХПРС и непереносимости НПВП. При аллергическом фенотипе ТБА предпочтение должно отдаваться анти-IgE-терапии. При неаллергической эозинофильной ТБА стратегией выбора являются анти-анти-IL5-препараты. Анти-IL4R-терапия, с учетом участия в патогенезе Th2 и ILC2, эффективна при смешанной астме.

Выводы. В реальной клинической практике исходное фенотипирование ТБА облегчает правильный выбор таргетного препарата первой и второй линии.

1. Newby C, Heaney LG, Menzies-Gow A, Niven RM, Mansur A, Bucknall C et al. Statistical cluster analysis of the British Thoracic Society Severe refractory Asthma Registry: clinical outcomes and phenotype stability. PLoS ONE. 2014;9(7):e102987. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0102987.

2. Denton E, Price DB, Tran TN, Canonica GW, Menzies-Gow A, FitzGerald JM et al. Cluster Analysis of Inflammatory Biomarker Expression in the International Severe Asthma Registry. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(7):2680-2688.e7. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2021.02.059.

3. Bourdin A, Molinari N, Vachier I, Varrin M, Marin G, Gamez AS, Paganin F, Chanez P. Prognostic value of cluster analysis of severe asthma phenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1043-1050. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.04.038.

4. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Brightling CE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(3):218-224. https://doi.org/10.1164/rccm.200711-1754OC.

5. Schatz M, Hsu JW, Zeiger RS, Chen W, Dorenbaum A, Chipps BE, Haselkorn T. Phenotypes determined by cluster analysis in severe or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1549-1556. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.10.006.

6. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, Li H, Li X et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(4):315-323. https://doi.org/10.1164/rccm.200906-0896oc.

7. Rupani H, Murphy A, Bluer K, Renwick C, McQuitty P, Jackson DJ et al. Biologics in severe asthma: Which one, When and Where? Clin Exp Allergy. 2021;51(9):1225-1228. https://doi.org/10.1111/cea.13989.

8. Nagase H, Suzukawa M, Oishi K, Matsunaga K. Biologics for severe asthma: The real-world evidence, effectiveness of switching, and prediction factors for the efficacy. Allergol Int. 2023;72(1):11-23. https://doi.org/10.1016/j.alit.2022.11.008.

9. Ito A, Miyoshi S, Toyota H, Suzuki Y, Uehara Y, Hattori S et al. The overlapping eligibility for biologics in patients with severe asthma and phenotypes. Arerugi. 2022;71(3):210-220. https://doi.org/10.15036/arerugi.71.210.

10. Albers FC, Mullerova H, Gunsoy NB, Shin JY, Nelsen LM, Bradford ES et al. Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: The IDEAL study. J Asthma. 2018;55(2):152-160. https://doi.org/10.1080/02770903.2017.1322611.

11. Наумова ВВ, Бельтюков ЕК, Ковтун ОП, Смоленская ОГ, Быкова ГА, Клячина ЕС. Клинико-аллергологическая характеристика пациентов с тяжелой бронхиальной астмой в региональном регистре и принципы фенотипирования для выбора таргетной терапии. Медицинский совет. 2024;18(9):47-61. https://doi.org/10.21518/ms2024-177.

12. Naumova V, Beltyukov E, Niespodziana K, Errhalt P, Valenta R, Karaulov A, Kiseleva D. Cumulative IgE-levels specific for respiratory allergens as biomarker to predict efficacy of anti-IgE-based treatment of severe asthma. Front Immunol. 2022;13:941492. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.941492.

13. Наумова ВВ, Бельтюков ЕК, Киселева ДВ. Способ диагностики аллергической тяжелой бронхиальной астмы. Патент RU 2786010 C1, 15.12.2022. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/gvjhyd.

14. Наумова ВВ, Бельтюков ЕК, Ковтун ОП, Быкова ГА, Трошина ВИ, Минеева АН. Прямое сравнительное исследование эффективности анти-IgE- и анти-IL4Ra-терапии у пациентов с тяжелой аллергической и смешанной бронхиальной астмой. Медицинский совет. 2024;18(9):74-86. https://doi.org/10.21518/ms2024-195.

15. Наумова ВВ, Бельтюков ЕК, Ковтун ОП, Быкова ГА, Смоленская ОГ, Штанова АА, Степина ДА. Прямое сравнительное исследование эффективности меполизумаба и дупилумаба у пациентов с тяжелой неаллергической эозинофильной бронхиальной астмой. Медицинский совет. 2023;17(20):16-25. https//doi.org/10.21518/ms2023-308.

16. Наумова ВВ, Бельтюков ЕК, Киселева ДВ. Схема «Фенотипы Т2 тяжелой бронхиальной астмы и персонализированный выбор генно-инженерной биологической терапии / препарата (Анти-IgE или анти-IL4R,13 или анти-IL5). Патент RU 141001, 14.03.2024. Режим доступа: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUDE&DocNumber=141001&TypeFile=html.

17. Наумова ВВ, Бельтюков ЕК, Киселева ДВ, Быкова ГА, Смоленская ОГ, Штанова АА, Степина ДА. Таргетная терапия тяжёлой бронхиальной астмы: смена биологического препарата в реальной клинической практике - причины и следствие. Российский аллергологический журнал. 2023;20(4):439-454. https//doi.org/10.36691/RJA15993.

18. Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):1-12. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.05.031.

19. Heaney LG, Perez de Llano L, Al-Ahmad M, Backer V, Busby J, Canonica GW et al. Eosinophilic and Noneosinophilic Asthma: An Expert Consensus Framework to Characterize Phenotypes in a Global Real-Life Severe Asthma Cohort. Chest. 2021;160(3):814-830. https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.04.013.

20. Baan EJ, de Roos EW, Engelkes M, de Ridder M, Pedersen L, Berencsi K et al. Characterization of Asthma by Age of Onset: A Multi-Database Cohort Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(7):1825-1834.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2022.03.019.

21. Quirce S, Heffler E, Nenasheva N, Demoly P, Menzies-Gow A, Moreira-Jorge A et al. Revisiting Late-Onset Asthma: Clinical Characteristics and Association with Allergy. J Asthma Allergy. 2020;13:743-752. https://doi.org/10.2147/JAA.S282205.

22. Tschopp JM, Sistek D, Schindler C, Leuenberger C, Perruchoud P, Wuthrich AP et al. Current allergic asthma and rhinitis : diagnostic efficiency of three commonly used atopic markers (IgE, skin prick tests, and Phadiatop). Results from 8329 randomized adults from the SAPALDIA study. Swiss study on air pollution and lung diseases in adults. Allergy. 1998;53(6):608-613. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.1998.tb03937.x.

23. Wever AM, Wever-Hess J, van Schayck CP, van Weel C. Evaluation of the Phadiatop test in an epidemiological study. Allergy. 1990;45(2):92-97. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.1990.tb00464.x.

24. Chang YC, Lee TJ, Huang CC, Chang PH, Chen YW, Fu CH. The Role of Phadiatop Tests and Total Immunoglobulin E Levels in Screening Aeroallergens: A Hospital-Based Cohort Study. J Asthma Allergy. 2021;14:135-140. https://doi.org/10.2147/JAA.S292710.

25. Wise SK, Lin SY, Toskala E. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Allergic rhinitis-executive summury. Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8(2):85-107. https://doi.org/10.1002/alr.22070.

26. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl. 29):1-464. https://doi.org/10.4193/Rhin20.600.

27. Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):355-360. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.11.037.

28. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012;67(7):835-846. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02832.x.

29. Chen W, Sadatsafavi M, Tran TN, Murray RB, Wong CBN, Ali N et al. Chara-cterization of Patients in the International Severe Asthma Registry with High Steroid Exposure Who Did or Did Not Initiate Biologic Therapy. J Asthma Allergy. 2022;15:1491-1510. https://doi.org/10.2147/JAA.S377174.

30. Miljkovic D, Bassiouni A, Cooksley C, Ou J, Hauben E, Wormald PJ, Vreugde S. Association between group 2 innate lymphoid cells enrichment, nasal polyps and allergy in chronic rhinosinusitis. Allergy. 2014;69(9):1154-1161. https://doi.org/10.1111/all.12440.

31. Ненашева НМ, Курбачева ОМ, Авдеев СН, Федосенко СВ, Емельянов АВ, Белевский АС и др. Практические рекомендации по выбору иммунобио-логического препарата для лечения тяжелой бронхиальной астмы Т2-эндотипа. Пульмонология. 2020;30(2):227-244. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-2-227-244.