Роль лекарственной терапии в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи

Плоскоклеточный рак органов головы и шеи (ПРГШ) является одной из причин смертности среди онкологических заболеваний. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза достигает 27% у больных с опухолями полости рта и 35,2% у больных с опухолями глотки. Несмотря на визуальную локализацию ПРГШ более 50% больных на момент установления диагноза не подлежат радикальному хирургическому лечению. Рецидивы ПРГШ развиваются более чем у половины пациентов в течение 3 лет после окончания радикального лечения. Большинство больных ПРГШ получают противоопухолевую лекарственную терапию либо при выявлении нерезектабельной/метастатической опухоли, либо при развитии рецидива после ранее проведенного радикального лечения. Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется клетками ПРГШ, и его экспрессия обычно ассоциируется со снижением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. EGFR является рецептором-мишенью для таргетных препаратов. Цетуксимаб – моноклональное антитело, блокирующее EGFR. В обзоре рассмотрена роль цетуксимаба в лечении рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией. Основным нежелательным явлением цетуксимаба является дерматологическая токсичность: акнеподобная сыпь, сухость кожи, паронихия. Профилактическая терапия, включающая антибиотик доксициклин, позволяет избежать развития дерматологической токсичности 2–3-й степени. Одним из наиболее важных биологических процессов, способствующих прогрессированию ПРГШ, является феномен ускользания опухоли от иммунного ответа, связанного с экспрессией рецепторов программируемой смерти 1 (PD-1), ингибирующих противоопухолевый ответ организма. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек пембролизумабом и ниволумабом показала значительное улучшение выживаемости больных ПРГШ при прогрессировании после ранее проведенной химиотерапии с включением цисплатина. Пембролизумаб в сочетании с цитостатиками является эффективным режимом первой линии терапии ПРГШ при наличии экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1). Примерно у 10–20% пациентов эффективная терапия отменяется из-за плохой переносимости. Своевременная профилактика и купирование нежелательных явлений, контроль проявлений болезни, мультидисциплинарный подход к пациенту позволяют достичь оптимальных результатов лечения.

1. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахзадова АО (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. 262 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2024/06/sop-2023-elektronnaya-versiya.pdf.

2. Chang CP, Chang SC, Chuang SC, Berthiller J, Ferro G, Matsuo K et al. Age at start of using tobacco on the risk of head and neck cancer: Pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium (INHANCE). Cancer Epidemiol. 2019;63:101615. https://doi.org/10.1016/j.canep.2019.101615.

3. Fernandes Q, Merhi M, Raza A, Inchakalody VP, Abdelouahab N, Zar Gul AR et al. Role of Epstein–Barr Virus in the Pathogenesis of Head and Neck Cancers and Its potential as an Immunotherapeutic Target. Front Oncol. 2018;8:257. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00257.

4. Gillison ML, Chaturvedi AK, Anderson WF, Fakhry C. Epidemiology of Human Papillomavirus-Positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(29):3235–3242. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.61.6995.

5. Бычков ВА, Уразова ЛН, Никитина ЕГ, Черемисина ОВ, Чижевская СЮ. Папилломавирусная инфекция и прогрессия опухолей головы и шеи. Инфекция и иммунитет. 2014;4(2):162-166. Режим доступа: https://iimmun.ru/iimm/article/view/167/166.

6. Alfouzan AF. Head and neck cancer pathology: Old world versus new world disease. Niger J Clin Pract. 2019;22(1):1-8. https://doi.org/10.4103/njcp.njcp_310_18.

7. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. https://doi.org/10.3322/caac.21660.

8. Li Y, Hu C. Early Death Incidence and Prediction Among Patients With Hypopharynx Squamous Cell Carcinomas. Ear Nose Throat J. 2023;1455613231192282. https://doi.org/10.1177/01455613231192282.

9. van den Besselaar BN, Sewnaik A, Hoesseini A, Dorr MC, Baatenburg de Jong RJ, Offerman MPJ. Causes and Ways of Death in Patients With Head and Neck Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2024;150(4):303-310. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2023.4694.

10. Zapata I, Alvarez M, Hidalgo R, Pajares B, Garcia-Anaya MJ, Toledo MD et al. Causes of death in patients with locally advanced head and neck cancer treated with radiotherapy and systemic therapy. BMC Cancer. 2019;19(1):1241. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6427-1.

11. Болотина ЛВ, Владимирова ЛЮ, Деньгина НВ, Кутукова СИ, Новик АВ, Романов ИС. Практические рекомендации по лекарственному лечению опухолей головы и шеи. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2):100-119. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-100-119.

12. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J; MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009;92(1):4-14. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2009.04.014.

13. León X, Hitt R, Constenla M, Rocca A, Stupp R, Kovács AF et al. A retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinumbased chemotherapy. Clin Oncol. 2005;17(6):418-424. https://doi.org/10.1016/j.clon.2005.02.014.

14. Moosmann N, Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Expert Opin Biolog Ther. 2007;7(2):243-256. https://doi.org/10.1517/14712598.7.2.243.

15. Rubin Grandis J, Melhem MF, Gooding WE, Day R, Holst VA, Wagener MM et al. Levels of TGF-alpha and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst. 1998;90(11):824-832. https://doi.org/10.1093/jnci/90.11.824.

16. Fan Z, Baselga J, Masui H, Mendelsohn J. Antitumor effect of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies plus cis-diamminedichloroplatinum on well established A431 cell xenografts. Cancer Res. 1993;53(19):4637-4642. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8402640/.

17. Saleh MN, Raisch KP, Stackhouse MA, Grizzle WE, Bonner JA, Mayo MS et al. Combined modality therapy of A431 human epidermoid cancer using anti-EGFR antibody C225 and radiation. Cancer Biother Radiopharm. 1999;14(6):451-463. https://doi.org/10.1089/cbr.1999.14.451.

18. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortés-Funes H, Hitt R et al. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005;23(24):5568–5577. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.07.119.

19. Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005;23(24):5578-5587. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.07.120.

20. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, Diaz-Rubio E, Rolland F et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol. 2007;25(16):2171-2177. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.06.7447.

21. Specenier PM, Vermorken JB. Targeted therapies in head and neck cancer. Target Oncol. 2007;2(2):73-88. https://doi.org/10.1007/s11523-007-0048-3.

22. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA; Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2005;23(34):8646-8654. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.02.4646.

23. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008;359(11):1116-1127. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802656.

24. Guigay J, Fayette J, Dillies AF, Sire C, Kerger JN, Tennevet I et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Ann Oncol. 2015;26(9):1941-1947. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv268.

25. Guigay J, Aupérin A, Fayette J, Saada-Bouzid E, Lafond C, Taberna M et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014-01 TPExtreme): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):463-475. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30755-5.

26. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet. 2007;355(9208):949-955. Available at: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)90011-4/abstract.

27. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006;354(6):567-578. https://doi.org/10.1056/NEJMoa053422.

28. Budach W, Bölke E, Horney B. Severe cutaneous reaction during radiation therapy with concurrent cetuximab. N Engl J Med. 2007;357(5):514-515. https://doi.org/10.1056/NEJMc071075.

29. Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, Nguyen-Tan PF, Sherman EJ, Weber RS et al. Randomized phase III trial of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III to IV head and neck carcinoma: RTOG 0522. J Clin Oncol. 2014;32(27):2940-2950. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.5633.

30. Harari PM, Harris J, Kies MS, Myers JN, Jordan RC, Gillison ML et al. Postoperative chemoradiotherapy and cetuximab for high-risk squamouscell carcinoma of the head and neck: Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0234. J Clin Oncol. 2014;32(23):2486-2495. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.9163.

31. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell. 2015;27(4):450-461. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.03.001.

32. Li J, Jie HB, Lei Y, Gildener-Leapman N, Trivedi S, Green T et al. PD-1/SHP-2 inhibits Tc1/Th1 phenotypic responses and the activation of T cells in the tumor microenvironment. Cancer Res. 2015;75(3):508-518. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1215.

33. Badoual C, Hans S, Merillon N, Van Ryswick C, Ravel P, Benhamouda N et al. PD-1-expressing tumor-infiltrating T cells are a favorable prognostic biomarker in HPV-associated head and neck cancer. Cancer Res. 2013;73(1):128-138. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-2606.

34. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L et al. Nivolumab for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1602252.

35. Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, Dinis J, Licitra L, Ahn MJ et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;393(10167):156-167. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31999-8.

36. Harrington KJ, Burtness B, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G Jr et al. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. J Clin Oncol. 2023;41(4):790-802. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02508.

37. Saleh K, Vinches M, Safta I, Guiard E, Marret G, Vion R et al. Taxanes plus cetuximab with or without platinum chemotherapy after progressionon immune checkpoint inhibitors in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2022;40(16 Suppl.):6036. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.6036.

38. Королева ИА, Болотина ЛВ, Гладков ОА, Горбунова ВА, Когония ЛМ, Круглова ЛС и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2):108-131. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-2-108-131.

39. Kafatos G, Dube S, Burdon P, Demonty G, Flinois A, Leclerc M et al. Management of EGFR Inhibitor-induced Skin Toxicity and Factors Impacting Patients’ Adherence to Skin Toxicity Treatment: Health Care Provider and Patient Surveys in European Oncology Centers. Clin Colorectal Cancer. 2020;19(2):100-108.e9. https://doi.org/10.1016/j.clcc.2020.01.001.

40. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Coinu A, Ghilardi M, Lonati V, Barni S. Antibiotic prophylaxis for skin toxicity induced by antiepidermal growth factor receptor agents: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2016;175(6):1166-1174. https://doi.org/10.1111/bjd.14756.

41. Мудунов АМ, Пак МБ, Вольф ЛЯ. Роль нутритивной поддержки в лечении опухолей головы и шеи: клинический случай. Опухоли головы и шеи. 2022;12(3):86-94. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2022-12-3-86-94.

42. Сытов АВ, Зузов СА, Кукош МЮ, Лейдерман ИН, Потапов АЛ, Хотеев АЖ. Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2):132-142. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-2-132-142.