Транслокации NTRK: от общего к частному

Молекулярно-генетический профиль рака легкого весьма разнообразен, что затрудняет формирование единого портрета пациента и требует вовлечение определенных генетических тестирований в диагностику. Существуют основные механизмы активации онкогенов, включающие в себя точечные мутации, изменения числа копий (амплификации) и слияния (fusion), которые встречаются при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Современная молекулярно-направленная терапия у пациентов с НМРЛ увеличивает длительность контроля над заболеванием, а в некоторых случаях переводит некогда смертельное заболевание в хроническое. На данный момент в стандартный объем тестирования входит определение мутаций в гене EGFR 18–21 экзоны, транслокаций ALK, транслокаций ROS1 и мутаций BRAF V600E. Однако встречаются менее распространенные нарушения, такие как транслокации RET, NTRK. Использование секвенирования следующего поколения (NGS) позволяет выявить более редкие генетические нарушения. Транслокации, слияния генов NTRK считаются онкогенными факторами различных солидных опухолей как у взрослых, так и у детей. Распространенность нарушений в гене NTRK варьируется в зависимости от типа опухоли. Однако при раке легкого такой тип генетических нарушений встречается редко, с общей распространенностью менее 3%, но, как правило, частота встречаемости составляет менее 1%. На данный момент 3 препарата уже находятся в зарубежных клинических рекомендациях как возможные опции лечения в случае транслокации NTRK, доказав свою эффективность. Несколько препаратов находятся на различных этапах клинических исследований. В обзоре мы осветим имеющиеся данные для лучшего понимания профиля пациента с NTRK, а также представим клинический случай.

1. Liu F, Wei Y, Zhang H, Jiang J, Zhang P, Chu Q. NTRK Fusion in Non-Small Cell Lung Cancer: Diagnosis, Therapy, and TRK Inhibitor Resistance. Front Oncol. 2022;12:864666. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.864666.

2. Weier HU, Rhein AP, Shadravan F, Collins C, Polikoff D. Rapid physical mapping of the human trk protooncogene (NTRK1) to human chromosome 1q21-q22 by P1 clone selection, fluorescence in situ hybridization (FISH), and computer-assisted microscopy. Genomics. 1995;26(2):390-393. https://doi.org/10.1016/0888-7543(95)80226-c.

3. Nakagawara A, Liu XG, Ikegaki N, White PS, Yamashiro DJ, Nycum LM et al. Cloning and chromosomal localization of the human TRK-B tyrosine kinase receptor gene (NTRK2). Genomics. 1995;25(2):538-546. https://doi.org/10.1016/0888-7543(95)80055-q.

4. Valent A, Danglot G, Bernheim A. Mapping of the tyrosine kinase receptors trkA (NTRK1), trkB (NTRK2) and trkC(NTRK3) to human chromosomes 1q22, 9q22 and 15q25 by fluorescence in situ hybridization. Eur J Hum Genet. 1997;5(2):102-104. https://doi.org/10.1159/000484742.

5. Amatu A, Sartore-Bianchi A, Bencardino K, Pizzutilo EG, Tosi F, Siena S. Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer. Ann Oncol. 2019;30(Suppl. 8):viii5-viii15. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz383.

6. Guiton M, Gunn-Moore FJ, Glass DJ, Geis DR, Yancopoulos GD, Tavaré JM. Naturally occurring tyrosine kinase inserts block high affinity binding of phospholipase C gamma and Shc to TrkC and neurotrophin-3 signaling. J Biol Chem. 1995;270(35):20384-20390. https://doi.org/10.1074/jbc.270.35.20384.

7. Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open. 2016;1(2):e000023. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2015-000023.

8. Indo Y. NTRK1 Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A (eds). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 1993-2024. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1769/.

9. Андреева ЮЮ, Савелов НА, Делекторская ВВ, Коновалов ДМ, Ефремов ГД, Тертычный АС и др. Резолюция по итогам Консультационного совета «Оптимизация алгоритма NTRK-диагностики», 30 января 2021 г., Москва. Архив патологии. 2021;83(5):71-75. https://doi.org/10.17116/patol20218305171.

10. Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, Kako S, Butaney M, Ercan D et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat Med. 2013;19(11):1469-1472. https://doi.org/10.1038/nm.3352.

11. Farago AF, Taylor MS, Doebele RC, Zhu VW, Kummar S, Spira AI et al. Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion. JCO Precis Oncol. 2018;2:1-12. https://doi.org/10.1200/po.18.00037.

12. Xia H, Xue X, Ding H, Ou Q, Wu X, Nagasaka M et al. Evidence of NTRK1 Fusion as Resistance Mechanism to EGFR TKI in EGFR+ NSCLC: Results From a Large-Scale Survey of NTRK1 Fusions in Chinese Patients With Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2020;21(3):247-254. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2019.09.004.

13. Zhao X, Kotch C, Fox E, Surrey LF, Wertheim GB, Baloch ZW et al. NTRK Fusions Identified in Pediatric Tumors: The Frequency, Fusion Partners, and ClinicalOutcome. JCO Precis Oncol. 2021;5:204-214. https://doi.org/10.1200/po.20.00250.

14. Repetto M, Chiara Garassino M, Loong HH, Lopez-Rios F, Mok T, Peters S et al. NTRK gene fusion testing and management in lung cancer. Cancer Treat Rev. 2024;127:102733. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102733.

15. Артамонова ЕВ, Бредер ВВ, Владимирова ЛЮ, Демидова ИА, Имянитов ЕН, Лактионов КК и др. Резолюция по итогам Совета экспертов на тему «В поиске эффективных методов диагностики и лечения пациентов с НМРЛ, обусловленным слияниями генов NTRK». Медицинский совет. 2022;16(9):50-56. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-9-50-56.

16. Katayama R, Gong B, Togashi N, Miyamoto M, Kiga M, Iwasaki S et al. The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models. Nat Commun. 2019;10(1):3604. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11496-z.

17. Roys A, Chang X, Liu Y, Xu X, Wu Y, Zuo D. Resistance mechanisms and potent-targeted therapies of ROS1-positive lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2019;84(4):679-688. https://doi.org/10.1007/s00280-019-03902-6.

18. Asao T, Takahashi F, Takahashi K. Resistance to molecularly targeted therapy in non-small-cell lung cancer. Respir Investig. 2019;57(1):20-26. https://doi.org/10.1016/j.resinv.2018.09.001.

19. Лактионов КК, Артамонова ЕВ, Бредер ВВ, Горбунова ВА, Демидова ИА, Деньгина НВ и др. Немелкоклеточный рак легкого. Злокачественные опухоли. 2023;13(3s2-1):42-65. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-1-42-65.

20. Harada G, Santini FC, Wilhelm C, Drilon A. NTRK fusions in lung cancer: From biology to therapy. Lung Cancer. 2021;161:108-113. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.09.005.

21. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-739. https://doi.org/10.1056/nejmoa1714448.

22. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30691-6.

23. Hagopian G, Nagasaka M. Oncogenic fusions: Targeting NTRK. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;194:104234. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2023.104234.

24. Papadopoulos KP, Borazanci E, Shaw AT, Katayama R, Shimizu Y, Zhu VW et al. U.S. Phase I First-in-human Study of Taletrectinib (DS-6051b/AB-106), a ROS1/TRK Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2020;26(18):4785-4794. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-20-1630.

25. Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E, Tiseo M. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0573-8.