Поздняя диагностика спинальной мышечной атрофии, первичные симптомы заболевания по данным реестра пациентов фонда «Семьи СМА»

Введение. Спинальная мышечная атрофия 5q – часто встречающееся заболевание детского возраста в практике врача-педиатра и детского невролога. Несмотря на введение неонатального скрининга в РФ с 2023 г., имеется когорта пациентов, которые не вошли в неонатальный скрининг, поэтому актуальность знаний клинических симптомов СМА сохраняется.

Цель. Изучить причины поздней диагностики спинальной мышечной атрофии в Российской Федерации.

Материалы и методы. Нами проведен анализ данных реестра 1 452 пациентов фонда «Семьи СМА»: время задержки постановки диагноза с момента появления первых клинических симптомов, определены первые клинические симптомы и проанализированы ошибочные первичные диагнозы, которые увеличили время постановки правильного диагноза. Пациенты были разделены на две группы: 1-я группа пациентов (1 170), которые родились до 2019 г., и 2-я группа пациентов (274), родившихся с 2019 до 2023 г. Проведен анализ медицинской документации 330 пациентов со СМА, наблюдающихся в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, с целью анализа клинических симптомов СМА, которые были недооценены врачами первичного звена и привели к задержке постановки правильного диагноза.

Результаты. В 1-й группе пациентов зарегистрировано 146 пациентов со СМА 1-го типа, 531 – со СМА 2-го типа, 493 – со СМА 3-го типа, 8 – со СМА 4-го типа. Время задержки в постановке диагноза составило 4 мес.; 2 года 4 мес.; 5 лет 2 мес.; 11 лет соответственно. Во 2-й группе пациентов зарегистрировано 176 пациентов со СМА 1-го типа, 81 – со СМА 2-го типа, 17 – со СМА 3-го типа. Задержка в постановке диагноза «СМА1» составила 2 мес., СМА2 – 6 мес., СМА3 – 6 мес. С 2019 г. отмечается значительное снижение времени задержки в постановки диагноза, особенно для СМА 2-х и 3-х типов до 6 мес. Определены первичные и наиболее значимые клинические симптомы для пациентов с различными типами СМА.

Выводы. Недооценка клинических симптомов спинальной мышечной атрофии приводит к поздней молекулярно-генетической диагностике заболевания. Выявленные начальные клинические признаки, характерные для спинальной мышечной атрофии разных типов, позволяют врачам первичного звена вовремя заподозрить заболевание и направить пациентов на подтверждающую молекулярно-генетическую диагностику.

1. D’Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:71. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-71.

2. Mercuri E, Bertini E, Iannaccone ST. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges. Lancet Neurol. 2012;11(5):443–452. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70061-3.

3. Воронин CВ, Захарова ЕЮ, Байдакова ГВ, Марахонов АВ, Щагина ОА, Рыжкова ОП и др. Расширенный неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: первые итоги и перспективы. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2024;103(1):16–29. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2024-103-1-16-29.

4. Глотов АС, Киселев АВ, Маретина МА, Щугарева ЛМ, Штыкалова СВ, Маслянюк НА и др. Итоги пилотного проекта по неонатальному скринингу спинальной мышечной атрофии в Санкт-Петербурге: организационные, диагностические и клинические аспекты. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2023;102(3):79–94. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2023-102-3-79-94.

5. Efimova IYu, Zinchenko RA, Marakhonov AV, Balinova NV, Mikhalchuk KA, Shchagina OA et al. Epidemiology of Spinal Muscular Atrophy Based on the Results of a Large-Scale Pilot Project on 202,908 Newborns. Pediatr Neurol. 2024;156:147–154. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2024.04.015.

6. Zabnenkova VV, Dadali EL, Swarovskaya M, Zinchenko R, Polyakov AV. Spinal muscular atrophy carrier frequency in Russian Federation. In: American Society Human Genetic (ASHG 2016): Conference. October 2016. https://doi.org/10.13140/RG.2.2.16245.60642.

7. Стародубов ВИ, Зеленова ОВ, Витковская ИП, Абрамов СИ, Оськов ЮИ, Стерликов СА. Первое обсервационное эпидемиологическое исследование по определению распространенности спинально-мышечной атрофии на территории Российской Федерации. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2020;(4):298–316. https://doi.org/10.24411/2312-2935-2020-00115.

8. Chaytow H, Huang YT, Gillingwater TH, Faller KME. The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis. Cell Mol Life Sci. 2018;75(21):3877–3894. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2849-1.

9. Забненкова ВВ, Дадали ЕЛ, Поляков АВ. Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I–IV типов. Медицинская генетика. 2011;10(5):15–21. Режим доступа: https://www.dnalab.ru/assets/images/publikacii/2011-1.pdf.

10. Calucho M, Bernal S, Alías L, March F, Venceslá A, Rodríguez-Álvarez FJ et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):208–215. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2018.01.003.

11. Harada Y, Sutomo R, Sadewa AH, Akutsu T, Takeshima Y, Wada H et al. Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: Three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol. 2002;249(9):1211–1219. https://doi.org/10.1007/s00415-002-0811-4.

12. Russman BS. Spinal muscular atrophy: clinical classification and disease heterogeneity. J Child Neurol. 2007;22(8):946–951. https://doi.org/10.1177/0883073807305673.

13. Feldkötter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002;70(2):358–368. https://doi.org/10.1086/338627.

14. Servais L, Baranello G, Scoto M, Daron A, Oskoui M. Therapeutic interventions for spinal muscular atrophy: preclinical and early clinical development opportunities. Expert Opin Investig Drugs. 2021;30(5):519–527. https://doi.org/10.1080/13543784.2021.1904889.

15. Messina S, Sframeli M. New Treatments in Spinal Muscular Atrophy: Positive Results and New Challenges. J Clin Med. 2020;9(7):2222. https://doi.org/10.3390/jcm9072222.

16. Mendell JR, Al-Zaidy SA, Lehman KJ, McColly M, Lowes LP et al. Five-Year Extension Results of the Phase 1 START Trial of Onasemnogene Abeparvovec in Spinal Muscular Atrophy. JAMA Neurol. 2021;78(7):834–841. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.1272.

17. Hoy SM. Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval. Drugs. 2019;79(11):1255–1262. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01162-5.

18. Darras BT, Jones HR, Ryan MM, De Vivo DC. (eds.). Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. Elsevier Inc.; 2014. 1160 p. https://doi.org/10.1016/C2013-0-00077-1.

19. Salort-Campana E, Quijano-Roy S. Clinical features of spinal muscular atrophy (SMA) type 3 (Kugelberg-Welander disease). Arch Pediatr. 2020;27(7S):7S23–7S28. https://doi.org/10.1016/S0929-693X(20)30273-6.

20. Lin CW, Kalb SJ, Yeh WS. Delay in Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy: A Systematic Literature Review. Pediatr Neurol. 2015;53(4):293–300. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2015.06.002.

21. Pera MC, Coratti G, Berti B, D’Amico A, Sframeli M, Albamonte E et al. Diagnostic journey in Spinal Muscular Atrophy: Is it still an odyssey? PLoS ONE. 2020;15(3):e0230677. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230677.

22. Bolaño Díaz CF, Morosini M, Chloca F, Mesa L, Jáuregui A, Pirra L et al. The difficult path to diagnosis of the patient with spinal muscular atrophy. Arch. Argent Pediatr. 2023;121(2):e202102542. https://doi.org/10.5546/aap.2021-02542.eng.

23. Шпилюкова ЮА, Иллариошкин СН. Спинальная мышечная атрофия у взрослых: проблемы ранней диагностики. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(4):37–45. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-4-37-45.

24. Влодавец ДВ, Щагина ОА, Поляков АВ, Куцев СИ. Исследование SMArt Retro: ретроспективный анализ данных российского регистра пациентов со спинальной мышечной атрофией. Нервно-мышечные болезни. 2024;14(3):54–71. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2024-14-3-54-71.

25. Артемьева СБ, Кузенкова ЛМ, Ильина ЕС, Курсакова ЮА, Колпакчи ЛМ, Сапего ЕЮ и др. Эффективность и безопасность препарата нусинерсен в рамках программы расширенного доступа в России. Нервно-мышечные болезни. 2020;10(3):35–41. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2020-10-3-35-41.

26. Артемьева CБ, Шидловская ОА, Папина ЮО, Монахова АВ, Шулякова ИВ, Белоусова ЕД и др. Подходы к патогенетической терапии спинальной мышечной атрофии у детей и новорожденных. Нервно-мышечные болезни. 2024;14(1):86–92. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2024-14-1-86-92.

27. Артемьева СБ, Папина ЮО, Шидловская ОА, Монахова АВ. Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России. Нервно-мышечные болезни. 2022;12(1):29–38. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2022-12-1-29-38.

28. Ogino S, Leonard DG, Rennert H, Ewens WJ, Wilson RB. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet. 2002;110(4):301–307. https://doi.org/10.1002/ajmg.10425.

29. Prior TW, Snyder PJ, Rink BD, Pearl DK, Pyatt RE, Mihal DC et al. Newborn and carrier screening for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet A. 2010;152A(7):1608–1616. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33474.

30. Aponte Ribero V, Martí Y, Batson S, Mitchell S, Gorni K, Gusset N et al. Systematic Literature Review of the Natural History of Spinal Muscular Atrophy: Motor Function, Scoliosis, and Contractures. Neurology. 2023;101(21):e2103–e2113. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207878.

31. Dangouloff T, Servais L. Clinical Evidence Supporting Early Treatment Of Patients With Spinal Muscular Atrophy: Current Perspectives. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:1153–1161. https://doi.org/10.2147/TCRM.S172291.

32. De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, Hwu WL, Crawford TO, Finkel RS et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study. Neuromuscul Disord. 2019;29(11):842–856. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.09.007.

33. Glascock J, Sampson J, Haidet-Phillips A, Connolly A, Darras B, Day J et al. Treatment Algorithm for Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy through Newborn Screening. J Neuromuscul Dis. 2018;5(2):145–158. https://doi.org/10.3233/JND-180304.