Тиоредоксинвзаимодействующий белок TXNIP как перспективный диагностический маркер метаболически ассоциированной жировой болезни печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Введение. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) – широко распространенное заболевание, имеющее патогенетическую взаимосвязь с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Цель. Определить значения белка TXNIP у пациентов с МАЖБП и СД2, находящихся на монотерапии метформином, сопоставить полученные значения с результатами МРТ печени у данной группы пациентов, а также определить изменения уровней тиоредоксинвзаимодействующего белка (TXNIP) через 6 мес. от начала терапии агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2).

Материалы и методы. В исследование были включены 49 пациентов с СД2 и МАЖБП в возрасте 55 ± 8 лет (34 женщины и 15 мужчин), наблюдавшихся в амбулаторно-поликлиническом отделении НМИЦ им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург) с января 2023 г. по март 2024 г., которые имели ИМТ 25–40 кг/м², а также уровень гликированного гемоглобина не более 9,5%.

Результаты. Исследование показало, что уровень белка TXNIP в сыворотке коррелировал с результатами оценки выраженности МАЖБП по данным МРТ печени, а также значимо снижался на фоне применения сахароснижающей терапии арГПП-1 и иНГЛТ-2. Выводы. Полученные нами данные корреляции свидетельствуют о возможном применении белка TXNIP в качестве перспективного диагностического маркера у пациентов с МАЖБП и СД2 как на этапе диагностики, так и при анализе результатов проводимой терапии.

1. Cao L, An Y, Liu H, Jiang J, Liu W, Zhou Y et al. Global epidemiology of type 2 diabetes in patients with NAFLD or MAFLD: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2024;22(1):101. https://doi.org/10.1186/s12916-024-03315-0.

2. Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212–2224. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3.

3. Targher G, Corey KE, Byrne CD, Roden M. The complex link between NAFLD and type 2 diabetes mellitus – mechanisms and treatments. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(9):599–612. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00448-y.

4. Sakurai Y, Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T. Role of Insulin Resistance in MAFLD. Int J Mol Sci. 2021;22(8):4156. https://doi.org/10.3390/ijms22084156.

5. Fan JG, Xu XY, Yang RX, Nan YM, Wei L, Jia JD et al. Guideline for the Prevention and Treatment of Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease (Version 2024). J Clin Transl Hepatol. 2024;12(11):955–974. https://doi.org/10.14218/JCTH.2024.00311.

6. Zeng M, Chen L, Li Y, Mi Y, Xu L. Problems and Challenges Associated with Renaming Non-alcoholic Fatty Liver Disease to Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Medicine. 2023;3(3):105–113. https://doi.org/10.1097/ID9.0000000000000085.

7. Zhang Y, Yan Q, Gong L, Xu H, Liu B, Fang X et al. C-terminal truncated HBx initiates hepatocarcinogenesis by downregulating TXNIP and reprogramming glucose metabolism. Oncogene. 2021;40(6):1147–1161. https://doi.org/10.1038/s41388-020-01593-5.

8. Tauil RB, Golono PT, de Lima EP, de Alvares Goulart R, Guiguer EL, Bechara MD et al. Metabolic-Associated Fatty Liver Disease: The Influence of Oxidative Stress, Inflammation, Mitochondrial Dysfunctions, and the Role of Polyphenols. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1354. https://doi.org/10.3390/ph17101354.

9. Xu HL, Wan SR, An Y, Wu Q, Xing YH, Deng CH et al. Targeting cell death in NAFLD: mechanisms and targeted therapies. Cell Death Discov. 2024;10(1):399. https://doi.org/10.1038/s41420-024-02168-z.

10. Rheinheimer J, de Souza BM, Cardoso NS, Bauer AC, Crispim D. Current role of the NLRP3 inflammasome on obesity and insulin resistance: A systematic review. Metabolism. 2017;74:1–9. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.06.002.

11. Cho S, Ying F, Sweeney G. Sterile inflammation and the NLRP3 inflammasome in cardiometabolic disease. Biomed J. 2023;46(5):100624. https://doi.org/10.1016/j.bj.2023.100624.

12. Park HS, Song JW, Park JH, Lim BK, Moon OS, Son HY et al. TXNIP/VDUP1 attenuates steatohepatitis via autophagy and fatty acid oxidation. Autophagy. 2021;17(9):2549–2564. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1834711.

13. Tokushige K, Ikejima K, Ono M, Eguchi Y, Kamada Y, Itoh Y et al. Evidencebased clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis 2020. J Gastroenterol. 2021;56(11):951–963. https://doi.org/10.1007/s00535-021-01796-x.

14. Boursier J, Hagström H, Ekstedt M, Moreau C, Bonacci M, Cure S et al. Noninvasive tests accurately stratify patients with NAFLD based on their risk of liver-related events. J Hepatol. 2022;76(5):1013–1020. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.12.031.

15. Masoodi M, Gastaldelli A, Hyötyläinen T, Arretxe E, Alonso C, Gaggini M et al. Metabolomics and lipidomics in NAFLD: biomarkers and non-invasive diagnostic tests. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(12):835–856. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00502-9.

16. Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, Paik JM, Srishord M, Fukui N et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793–801. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.06.021.

17. Castera L, Laouenan C, Vallet-Pichard A, Vidal-Trécan T, Manchon P, Paradis V et al.; QUID-NASH investigators. High Prevalence of NASH and Advanced Fibrosis in Type 2 Diabetes: A Prospective Study of 330 Outpatients Undergoing Liver Biopsies for Elevated ALT, Using a Low Threshold. Diabetes Care. 2023;46(7):1354–1362. https://doi.org/10.2337/dc22-2048.

18. Guo Q, Xin M, Lu Q, Feng D, Yang V, Peng LF et al. A novel NEDD4L-TXNIPCHOP axis in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Theranostics. 2023;13(7):2210–2225. https://doi.org/10.7150/thno.81192.

19. Filios SR, Xu G, Chen J, Hong K, Jing G, Shalev A. MicroRNA-200 is induced by thioredoxin-interacting protein and regulates Zeb1 protein signaling and beta cell apoptosis. J Biol Chem. 2014;289(52):36275–36283. https://doi.org/10.1074/jbc.m114.592360.

20. Sullivan WJ, Mullen PJ, Schmid EW, Flores A, Momcilovic M, Sharpley MS et al. Extracellular Matrix Remodeling Regulates Glucose Metabolism through TXNIP Destabilization. Cell. 2018;175:117–132.e21. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.017.

21. Dalle S, Abderrahmani A, Renard E. Pharmacological inhibitors of β-cell dysfunction and death as therapeutics for diabetes. Front Endocrinol. 2023;14:1076343. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1076343.

22. Dagnell M, Schmidt EE, Arner ESJ. The A to Z of modulated cell patterning by mammalian thioredoxin reductases. Free Radic Biol Med. 2018;115:484–496. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.029.

23. Choi EH, Park SJ. TXNIP: A key protein in the cellular stress response pathway and a potential therapeutic target. Exp Mol Med. 2023;55(7):1348–1356. https://doi.org/10.1038/s12276-023-01019-8.

24. Li A, Guan L, Su W, Zhao N, Song X, Wang J et al. TXNIP inhibition in the treatment of type 2 diabetes mellitus: design, synthesis, and biological evaluation of quinazoline derivatives. J Enzyme Inhib Med Chem. 2023;38(1):2166937. https://doi.org/10.1080/14756366.2023.2166937.

25. Zhao W, Pu M, Shen S, Yin F. Geniposide improves insulin resistance through AMPK-mediated Txnip protein degradation in 3T3-L1 adipocytes. Acta Biochim Biophys Sin. 2021;53(2):160–169. https://doi.org/10.1093/abbs/gmaa157.

26. Frankowski R, Kobierecki M, Wittczak A, Różycka-Kosmalska M, Pietras T, Sipowicz K, Kosmalski M. Type 2 Diabetes Mellitus, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, and Metabolic Repercussions: The Vicious Cycle and Its Interplay with Inflammation. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9677. https://doi.org/10.3390/ijms24119677.

27. Chan KE, Koh TJL, Tang ASP, Quek J, Yong JN, Tay P, et al.. Global Prevalence and Clinical Characteristics of Metabolic-associated Fatty Liver Disease: A MetaAnalysis and Systematic Review of 10 739 607 Individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(9):2691–2700. https://doi.org/10.1210/clinem/dgac321.

28. Chen F, Xing Y, Chen Z, Chen X, Li J, Gong S, Luo F, Cai Q. Competitive adsorption of microRNA-532-3p by circular RNA SOD2 activates Thioredoxin Interacting Protein/NLR family pyrin domain containing 3 pathway and promotes pyroptosis of non-alcoholic fatty hepatocytes. Eur J Med Res. 2024;29(1):250. https://doi.org/10.1186/s40001-024-01817-4.

29. He K, Zhu X, Liu Y, Miao C, Wang T, Li P et al. Inhibition of NLRP3 inflammasome by thioredoxin-interacting protein in mouse Kupffer cells as a regulatory mechanism for non-alcoholic fatty liver disease development. Oncotarget. 2017;8(23):37657–37672. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17489.

30. Dagdeviren S, Lee RT, Wu N. Physiological and Pathophysiological Roles of Thioredoxin Interacting Protein: A Perspective on Redox Inflammation and Metabolism. Antioxid Redox Signal. 2023;38(4-6):442–460. https://doi.org/10.1089/ars.2022.0022.